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药学
上周发生的几件事值得我们综合分析一下。PCSK9抗体Repatha虽然机理高度可靠，但在27000人的Fourier试验中没有达到预期疗效；激素药物、重组松弛素Serelaxin在一个三期临床看到生存优势后在更大的三期临床失败；而帕金森氏症虽然病理复杂，但选择性欠佳的Safinamide却成为10年来首个PD新药。这些事件说明目前我们对疾病的理解和药物的判断还处于较低水平，如何在这样的技术水平下寻找新药是个需要考虑的战略问题。
对于新机理药物来说，二期临床之前几乎没有可能预测其成功率。即使到了三期临床仍有50%的失败可能，新机理药物可能失败率更高。早期数据难以预测最后疗效和安全性，IO药物甚至会令应答者肿瘤暂时假性增长。象Entresto降糖、Jardiance缓解心衰这样的意外疗效，和Vioxx的意外毒性更是没人能预测。所以无论动物试验结果如何眼花缭乱，活性、选择性如何出类拔萃，能够改变标准疗法的新药不到接近上市是很难与失败药物区分开的。
面对这个难题制药界有两个学派。一个主张持之以恒，即所谓pick the winners。这个观点认为任何项目不扒几层皮都无法最后成功，所以你不要受失败信号干扰，就当自己是个过河卒子任务就是不断寻找前进的道路。这个策略对于比较成熟、风险相对较小的项目比较合适，一个极端的情况是me-too药物。如果靶点已经确证，只要你坚持肯定能找到一个能上市药物。当然如果你要是Roy Vagelos新靶点也可以用这个策略。
另一个则主张广种薄收，即所谓的kill the losers。这个学派认为既然我们无法在早期项目中判断成功可能，那应该最大程度多元化项目选择，然后严密关注哪些项目随着数据积累会逐渐胜出。不仅靶点要多元化，机理范畴也要多元化。以抗癌为例，策略可以分成直接杀死肿瘤细胞或通过改变环境间接杀死肿瘤。这又可以细分为细胞毒、靶向疗法、激素疗法、血管生成、肿瘤代谢、表观遗传、免疫疗法等。这个策略的关键是需要终止项目的时候不能心慈手软，否则总投入很快就要超过任何人的承受能力。未知越多的领域这个策略就越重要，极端情况如果临床前数据根本无法预测临床表现那么每个项目都只能到临床试一下。
著名的棒球选手Ted Williams把他的击球区细分成很多区域，他知道自己对每个区来球的命中率，当然也要考虑球速、旋转、比分情况、天气等其它因素。新药也类似，化合物质量、生物途径、疾病领域、治疗modality、与标准疗法比较等多方面因素影响其成功率。随着数据的积累如同棒球投出后逐渐进入Williams的击球区，无论你相信kill the losers还是pick the winners你都得对击中这个来球的可能性有个准确的判断。
所以深层次上看这两个策略需要的技能是非常类似的。优秀的drug hunter不会被表面的繁荣所迷惑，但也不会忽视任何真正进展，哪怕是微小的进展。好比要从山脚下一堆巨石中找出一块搬到山上，老师傅对哪块有了一丝松动会很敏感。而经验不足的人则相信人多的那个山坡下每块石头都容易搬。
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