认识肿瘤异质性，看清庐山真面目
来源：华夏病理学网
日期：2017-07-19
在临床上、在科研的病例随访中，我们常常发现患有同样疾病（如儿童B淋巴细胞白血病/淋巴瘤）的患者有着天壤之别的预后。这都可能是由于肿瘤异质性导致的，认识了肿瘤异质性，我们才能看清肿瘤的真面目。肿瘤的异质性表现在哪几方面呢？
肿瘤细胞生长的时间异质性
某个个体患有的肿瘤中并非所有肿瘤细胞在某个时间点处于同一生长周期，因此我们单一静止地检测某种增生标记物所得到的标记指数并不能代表肿瘤所有的增生细胞情况。肿瘤治疗时，我们也是根据肿瘤的生长周期来进行用药，以达到杀死肿瘤细胞的目的。肿瘤在不断进展，在不同的时间段，其在蛋白或基因水平上均可能发生改变，应该用发展的眼光看问题。如用利妥昔单抗治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者可能出现免疫表型CD20阴性现象。
▲图片来源：作者 弥漫大B细胞淋巴瘤CD20阳性
肿瘤细胞生长的空间异质性
由于每个人生长的环境不一样，肿瘤细胞生长的空间也就不一样。正所谓环境造就人才，肿瘤细胞也一样，中国弥漫大B细胞淋巴瘤患者和西方弥漫大B细胞淋巴瘤患者可能就是因为存在空间异质性，导致一些肿瘤基因也存在异质性。因此做研究时，要进行大样本、多中心合作，这样得出的数据才更接近肿瘤本身的特性。
还有肿瘤发生部位不一样，也会导致患有同一肿瘤而出现不同的预后。如睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者就诊时虽然临床分期多为I-II期，但总体预后相对差，结外弥漫大B细胞淋巴瘤中原发于胃的弥漫大B细胞淋巴瘤预后较好。
▲图片来源：作者 弥漫大B细胞淋巴瘤 HE染色
肿瘤组织的结构异质性
肿瘤肉眼形态的异质性，如胃癌可以表现为息肉样、溃疡型和浸润型等生长方式。儿童肠道伯基特淋巴瘤也可表现为息肉样或浸润性生长，我们随访发现，息肉样伯基特淋巴瘤由于容易导致肠套叠而早期诊断，此时临床分期较早，预后较好。
▲图片来源：作者 伯基特淋巴瘤大体形态：息肉样肿块
显微镜下的肿瘤细胞可以为圆形、卵圆形、梭形、不规则形和间变性等，细胞核（如核深染或泡状核）和细胞质（如嗜酸性和嗜碱性）也有多种形态，这都是由于染色质排列方式和细胞质成分不一样导致的；在组织结构上，肿瘤可以表现为巢状、片状、腺泡状、小梁状、乳头状、筛状、裂隙状、菊形团样、编织状、漩涡状、栅栏状和鱼骨样等排列方式。同一肿瘤可以有多种排列方式和多种细胞形态，因此正确认识肿瘤的细胞和组织异质性是正确诊断的前提。
▲图片来源：作者 腺泡状软组织肉瘤：腺泡状结构
以横纹肌肉瘤为例，分为胚胎性横纹肌肉瘤（包括葡萄状和间变型）、腺泡状横纹肌肉瘤（包括实性和间变型）、多形性横纹肌肉瘤、梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤可见胚胎发育不同阶段的横纹肌母细胞，分化差者，密集区瘤细胞多为小梭形或卵圆形，核深染，胞浆不清楚；稍分化者可见胞浆呈嗜酸性、颗粒状的圆形及卵圆形横纹肌母细胞，核偏位；分化好者，主要为梭形、带状肌母细胞，核位于中央，核仁明显，有的可见横纹。部分病例存在间变性肿瘤细胞，表现为核深染的异型细胞。根据肿瘤细胞的形态学和肿瘤的生长方式将其分为以上四种亚型（2013年WHO软组织肿瘤分类），还有上皮样横纹肌肉瘤暂未归类为一种独立亚型。横纹肌肉瘤相对可能还容易诊断，在读片会上，当出现某种难以诊断的病例时，大家都会一起想到排除恶性黑色素瘤的可能。可见肿瘤组织的结构异型性容易导致误诊，因此免疫表型和基因检测就显得很重要。
▲图片来源：作者 胚胎性横纹肌肉瘤desmin阳性
肿瘤蛋白和基因异质性
大家都知道弥漫性大B是一异质性很强的淋巴瘤，它存在多种基因和蛋白的异常，如c-myc、bcl-2和bcl-6基因/蛋白等。同一种基因的异常，可以表现为扩增、缺失和易位，如B淋巴细胞白血病/淋巴瘤中AML1基因可以表现为扩增、缺失和易位。AML1基因与TEL基因易位是B淋巴细胞白血病/淋巴瘤预后好的分子生物学标记，然而AML1基因扩增是预后不良标记（2016版WHO淋巴造血组织肿瘤分类中的B淋巴细胞白血病/淋巴瘤暂定类型：B-lymphoblastic
leukemia/lymphoma with
iAMP21）。B淋巴细胞白血病/淋巴瘤除了AML1基因改变外，还有MLL基因和BCR/ABL基因异常等等。基因的改变使得某种蛋白产生异常的功能，从而导致肿瘤的异质性。基因的异质性从某种程度上说就是功能的异质性。
▲图片来源：作者 B淋巴细胞白血病/淋巴瘤 AML1基因（绿色）扩增、TEL基因丢失
肿瘤形态学的真假异质性
何谓真假异质性？在免疫组化结果判断中有真阳性、假阳性、真阴性和假阴性。肿瘤形态学异质性也一样，我们看到的某种形态学表现是肿瘤真实的存在还是人为因素或不可抗拒力量造成的。如组织被挤压、组织固定脱水不好造成的某些形态学改变造成所谓的假异质性。笔者曾经将一例神经母细胞瘤误诊为尤文氏肉瘤，这是翻书的结果。书上原话不记得了，大概意思是尤文氏肉瘤组织形态学可以表现为挤压状状，碰巧这个病例就有挤压的形态学，免疫表型也符合尤文氏肉瘤的表型，因此而误诊。这个病例给笔者的教训是尽信书不如无书，对于活检小标本要仔细斟酌，要查看病史和其他实验室检查结果，必要时要检测多个免疫指标和分子生物学指标来进行诊断。
除了形态学的假异质性，在蛋白和基因水平也存在假异质性，这就是为什么我们要强调标准化操作，如组织固定的时间和固定液的种类和固定液的PH值等。因此，基因（乳腺癌HER2）和蛋白（非小细胞肺癌ALK蛋白）的规范化检测指南的出台将会大大减少假异质性情况的发生。
▲图片来源：作者 神经母细胞瘤ALK阳性
肿瘤异质性的结语
肿瘤的异质性犹如人一样，人有喜怒哀乐，有各种爱好，有不同的生活环境和教育背景。认识肿瘤的异质性就认识了它的本质。笔者在博文《华夏病理网“在线课堂”学习有感》中说过，掌握一个疾病犹如爱上一个人，需要漫长的过程。我们只有多看书、多阅片、多实践才能认识肿瘤的异质性。
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