在对一组人群采用相同药物治疗后，往往遇到这样的情况：一部分人疗效好，一部分人疗效不好或无疗效，甚至还有一部分人产生了毒副反应。我们把这叫做药物反应的个体差异，这个差异部分源自于基因差异，也有部分源自于环境。随着人类对基因组和药物基因组了解的深入，我们药师更希望未来能够打破“千人一方”的局面，提供更多个性化的药物治疗方案。

2008年，美国FDA发布调查数据，在1945-2005年FDA批准的1200个药品说明书中，有121个药品说明书包含药物基因组学信息，其中69个涉及人基因组生物标记，52个涉及微生物基因组标记。对2006年全美国3600万份患者的用药记录调查显示，有880万份(24.3%) 患者使用了说明书中有人基因组生物标记信息的药物。

在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类：

●与药物疗效相关

●与风险评估相关

●指导给药剂量

●与药物的敏感性和耐受性相关

●与药物靶点的多态性相关

截至2011年12月， 美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物，这其实已经预示着，临床药物基因组学和精准医疗的时代已经来临。对于需要个体化治疗的药物来说，药物基因组学检测，对于药物的使用，有两种限制：第一是“必须 required”,专指一些靶向药物，没有药物基因组学信息就不能使用。第二是“推荐  recommended”，指另一些药物，如华法林，通常情况下也能用，但不准确，采用药物基因组学技术后，可以精确治疗。基于这些限制的检测在肿瘤精准治疗中已经得到了充分的应用。

以晚期胃癌治疗为例，主要采用以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案，包括：

●FOLFOX方案：氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂

●ECF方案：表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶

●TCF方案：多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶

一系列结果显示，尽管缓解率不同，但中位生存时间一般少于12个月。另外各方案会在不良反应的严重程度和花费上产生重大差异。在pharmGKB中，就对这些主要由患者基因差异引起的不良反应有详细的证据描述。

氟尿嘧啶是抗代谢药物。广泛应用于癌症，包括结肠癌和乳腺癌及消化道癌症。下图显示候选基因的药代动力学涉及5氟尿嘧啶（5 - FU的），卡培他滨和替加氟。

5-FU经过几条途径代谢，其中一些与药效有关。5-FU分解的限速步骤是二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）将5-FU转化为二氢氟尿嘧啶（DHFU）。DHFU随后分别被二氢嘧啶酶（DPYS）和转换为氟-β-脲基丙酸（FUPA），随后生成氟-β-丙氨酸。在这一途径中的酶缺乏可以导致严重的甚至是致命的5 - FU的毒性。

DPYD和在DPYS的变异被证明影响5 - FU的毒性。一种罕见的变异DPYS:833G>A (DPYS:Gly278Asp)被证明与荷兰接受5 - FU的病人的严重毒性有关。DPYS:1635delC and DPYS:Leu7Val突变，在体外证实活性降低。为了调节氟尿嘧啶的活性， DPYD抑制剂，如尿嘧啶和eniluracil可以同时服用，这会抑制5 – FU的降解并提高药效。

在使用5 - FU和相关药物时，需要考虑的重点是肿瘤耐药性的发展。一些耐药机制包括了药效候选基因表达的变化（如TYMS和P53）。耐药性还可能与药物转运有关，但目前涉及5-FU代谢的转运体的数据尚存争议。与5 – FU耐药有关的转运体还包括ABCG2 、ABCC3、ABCC4和ABCC5 。

上述几种晚期胃癌的联合化疗方案涉及不同的基因型和临床用药意义，这里整理如下：

另外，在亚洲和欧洲进行的试验发现，辅助化疗或围手术期化疗可以提高手术治愈率，氟尿嘧啶加亚叶酸方案通常可以作为辅助放化疗方案的一部分，相关的基因型和临床用药意义整理如下：

HER2过度表达的15~22%的胃癌患者，在化疗方案中增加曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗可以使中位生存期延长2.7个月，而在化疗方案中增加贝伐单抗则不会延长胃癌患者中位生存期。

更多的药物效应、不良反应与基因位点的对应信息，可查阅国际药物基因组学核心数据库pharmGKB。相信在肿瘤精准医疗大力推行的当下，凭借FDA批准和NCCN推荐的治疗指南，医生的临床经验，以及以基因检测为主的技术支撑，势必可以达到事半功倍的效果。同时也希望其他相关科室也能够将药物基因组学的理念更好地运用到临床工作中，真正达到个体化治疗的目的。

最后附上美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物清单，拿走不谢：）