2016年已接近尾声，前段时间小编带大家回顾了这一年来血液肿瘤治疗领域取得的重要进展，一系列新治疗方案的阳性结果着实让人欣喜不已。那么在即将到来的2017年，这些疾病治疗领域的发展方向又如何呢？本系列文章将简单概括2017年多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生性肿瘤等血液肿瘤的治疗发展方向。

一、多发性骨髓瘤

新药

目前，研究者们正在研发可以克服复发/难治性骨髓瘤患者耐药的新型药物。Selinexor是一类XP01抑制剂，作用机制是抑制在癌细胞核中发现的一种蛋白，激活肿瘤抑制因子杀死癌细胞。正常的细胞大体上不受这种药物的影响。临床前研究已证实在多发性骨髓瘤模式小鼠中，selinexor与阿霉素组合使用存在协同效应。在一项2期试验中，所谓的四重（硼替佐米、卡非佐米、来那度胺和泊马度胺）难治性患者及五重（前面所述4种药物和抗CD38单抗）难治性患者经selinexor治疗后，总缓解率为21%，很好的部分缓解率（VGPR）为5%，但毒性非常显著，49%的患者发生了厌食症，43%的患者发生了呕吐。目前正在开发新一代的这类药物，胃肠道毒性可能有所减弱。

近年来，随着新药的开发利用以及获批药物的再利用，骨髓瘤的治疗取得了很大的突破。Venetoclax（VEN）是一种口服小分子BLC-2抑制剂，已被美国FDA批准治疗慢性淋巴细胞白血病，治疗骨髓瘤也表现出可观的活性。有趣的是，某些多发性骨髓瘤细胞表现出较高的BCL2表达。两项1期研究探讨了Venetoclax单药或联合硼替佐米治疗骨髓瘤的疗效。在第1项研究中，66例患者接受了venetoclax单药治疗，疾病进展时可接受地塞米松治疗，总缓解率为21%，值得注意的是t（11；14） 易位的患者缓解率为86%，最佳缓解发生于高BCL2表达和低MCL1表达的亚组中；该组主要包含了 t（11；14）易位的患者。在第2项研究中，66例患者接受了venetoclax联合硼替佐米治疗，总缓解率为68%，21名患者对硼替佐米难治，非硼替佐米难治性患者的缓解率为86%，高于单独应用硼替佐米和地塞米松治疗的患者。这些结果表明，硼替佐米上调了NOXA， 一种中和 MCL1的促凋亡因子，进而改变了BCL2 和 MCL1的比值。

临床前数据表明，鉴于多发性骨髓瘤的高蛋白周转效率，蛋白酶抑制剂可能也会带来临床获益。晚期患者的特点是耐药性，对蛋白酶抑制剂产生抵抗很可能与未折叠蛋白应答下调有关。用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的蛋白酶抑制剂可以触发未折叠蛋白活化和逆转细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性，其中最有效的药物是那非那韦（nelfinavir）。一项1期研究表明，硼替佐米联合那非那韦表现出未折叠蛋白活化和活性信号，随后那非那韦联合标准剂量硼替佐米的2期试验证实了可安全有效地控制硼替佐米难治性患者的HIV感染。

免疫疗法

近年来，免疫治疗在骨髓瘤治疗领域的应用也日渐火热，部分原因是晚期骨髓瘤会出现免疫功能障碍，增加先天性免疫反应最终可能会使疾病得到控制。靶向CD38或SLAM-F7的单克隆抗体已成为复发性骨髓瘤治疗的一部分。最近数据表明，检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）如pem，但需要注意其产生的不良反应。一项2期研究显示，48名患者经泊马度胺和pembrolizumab治疗后，13%的患者发生了肺炎，未接受泊马度胺治疗的患者的总缓解率为56%，高于接受泊马度胺和地塞米松治疗的患者。

单克隆抗体靶向治疗是复发性疾病的主要治疗方式，如抗CD38抗体daratumumab。POLLUX 试验比较了daratumumab、来那度胺和地塞米松 vs 来那度胺和地塞米松的疗效；daratumumab组在响应深度和无进展生存方面表现出显著的优势。另外，CASTOR试验表明，daratumumab联合硼替佐米和地塞米松的疗效也明显优于硼替佐米联合地塞米松。

另外一个骨髓瘤的新生免疫疗法是修饰的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，这种方法应用了多个靶点。初始结果表明，抗CD19的CAR-T细胞疗法可使部分晚期骨髓瘤患者产生缓解。目前研究中的替代方法应用了靶向BCMA的CAR-T细胞。来自宾夕法尼亚大学的一项研究筛选了11例患者，6例患者接受了治疗，其中5例患者发生了细胞因子释放综合征，1例患者发生了严重的脑后部可逆性脑病综合征。1例患者达到了严格的完全缓解，并维持了7个月。另外一项试验应用了不同的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，结果可观，毒性较小。

干细胞移植

自体干细胞移植仍然是骨髓瘤治疗的主要治疗手段。一项大型随机试验EMN02/HO95表明，大剂量化疗+移植治疗后的患者的无进展生存期优于经常规化疗后的患者，分别为未达 vs 44个月。另外一个值得关注的是移植后治疗，如巩固治疗、串联自体移植和维持治疗。BMT CTN 0702试验表明，串联自体移植和维持治疗或4疗程来那度胺、硼替佐米和地塞米松随后维持治疗与单一自体移植和维持治疗之间，未表现出显著的获益差异。

多发性骨髓瘤的治疗方案不断发展，大剂量疗法联合自体干细胞移植仍是一线治疗的主干。目前，复发性骨髓瘤的治疗方案主要包括新药和推荐老药以及免疫疗法。值得肯定是，骨髓瘤治疗方案的持续优化将为这类患者带来生存获益。

未完待续~

医脉通编译自：Outlook for 2017: Myeloma, Lymphoma, and MPNs.CancerNetwork.2016