降压联合方案相互比较的核心问题

        降压治疗的益处主要来自血压降低本身，这首先是因为患者得到益处的多少与血压是否达标密切相关;其次对于高危人群而言，轻度的血压下降会导致与一般高血压人群完全不同的事件下降比例。人们还认识到早期的血压控制是几乎所有终点事件(除心肌梗死)的重要预测因素，这在ASCOT和VALUE研究中得到了一致的证明。在联合治疗实践中必然涉及到多种联合模式，如何评价孰优孰劣呢?首先要比较的应该是联合方案的降压疗效，也是这类研究的核心问题

        以往临床试验的目的主要是为了确定单一药物的益处，因此比较的只是起始药物的不同(以HALLHAT最为典型);而在ASCOT研究的设计中，两组病人联合应用的前两种药物完全不同，因此是一项真正意义上的不同降压联合方案的比较。

        至ASCOT试验结束时，氨氯地平为基础组的血压下降幅度为27.5/17.7mmHg，高于阿替洛尔为基础的对照组，在整个试验过程中两组平均血压差别达到2.7/1.9mmHg，尤其在试验早期即最初3个月随访时相差5.9/2.4mmHg。两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在两组分别为85%和91%。两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在两组分别为85%和91%。与阿替洛尔为基础组比较，氨氯地平为基础组的主要终点事件多下降10%(P=0.10516)，无统计学意义;但预先设定的次要终点的大部分(15个终点中的10个)，包括心血管死亡率、总死亡率、去除无病状心肌梗死(软终点)后的非致命心梗加致命性冠心病事件、致命和非致命脑卒中、全部冠脉事件等，氨氯地平为基础组均显著好于阿替洛尔为基础的对照组;而无任何终点存在有利于阿替洛尔对照组的趋势。这就再次证明了降压是根本，是硬道理

        是“先联合再加量”还是“先加量再联合”?

        已知少数的大规模临床试验采取的是“先联合后加量”(如HOT研究)，大多数试验采取“先加量再联合”(如INSIGHT、ALLHAT、ASCOT研究)。哪个更合理呢?

        采取“先加量再联合”的步骤，可能是为了更好地比较以哪一种药物为基础的联合方案较佳，但由此增加了药物不良反应的发生率。以INSIGHT和 HOT试验为例：同样为“五步法”的联合，INSIGHT试验的第二步是将拜新同从30 mg/d增至60 mg/d，而HOT试验的第二步是将普通剂量的波依定联合小剂量的β阻滞剂或ACE抑制剂。其结果是INSIGHT试验中，收缩压从173降至138 mmHg，舒张压从99降至82 mmHg。这是大型临床试验中较大的降压幅度，充分体现了拜新同的疗效。但是踝部肿胀和头痛的发生率分别为28%和12%，而在HOT研究中波依定对应的发生率只有13.9% 和4.4%。INSIGHT研究经3年随访，服用拜新同的病人为60%;而HOT研究经3.7年随访后，服用波依定的病人为80%。显然在病人治疗的依从性方面，“先加量再联合”不如“先联合后加量”。

        “先联合后加量”的步骤与高血压治疗指南中所提倡的“两种低剂量药物的联合”的观点相吻合，也更符合临床的实际情况，并且有较好的费用/效果比值。联合治疗方案中步骤的不同对降压达标需要使用药物的种数有重要影响。对高龄、有代谢方面合并症及血压控制不佳的患者，加量固然可以改善血压控制，但随之而来的不良反应可能带来更大的麻烦。

        应该指出，在临床试验中不管采用了哪一种步骤，当两药联合仍不能控制血压时，都有关增加这两种药物的剂量而不是增加第三种药;但是许多的临床医生在联合用药过程中，往往只注重增加药物的种数而不是增加药物的剂量，其结果是联合的药物种数过多而病人的依从性较差，血压依然控制不佳。

        两药联合方案中用药的先后顺序会影响降压疗效和临床预后吗?

        PeterSever教授在评述ASCOT研究时指出，“良好的开端是成功的一半。对高血压患者，正确选择初始用药对治疗结果是具有决定性意义的，VALUE、ALLHAT和ASCOT研究无一例外地证实了这一点。如果在治疗的起始就选择了疗效差强人意的药物，那么在以后的治疗中无论怎样加量和添加二线、三线、甚至四线药物，其效果都不可能与正确选择初始药物的治疗相比。而且，在临床工作中，有些医师对于如何增加药物剂量或添加二线、三线治疗药物并不擅长。实际上，临床上血压控制不佳有90%是由于初始用药选择错误且未采取正确的补救措施所致。”

        这一观点是否片面和客观，值得质疑、讨论和在实践中验证。