我国胃癌患者多数在确诊时已处于晚期，规范诊治要求医生对疾病分型的进展了然于胸，也要能把握晚期患者系统内科治疗的变化。医脉通特别邀请解放军总医院肿瘤内科副主任刘哲峰教授，带来胃癌分型及晚期患者系统治疗的专家解读。

从全球来看，根据2012年GLOBOCAN统计，胃癌的发病率在全身肿瘤中位列第六，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年951,594新发病例，723,073死亡病例。

从中国来看，全球约47％的新发胃癌病例在中国，发病率在全身肿瘤中位列第二，仅次于肺癌；死亡率在全身肿瘤中位列第三，仅次于肺癌和肝癌。

胃癌分型变化历程

从组织分型到基因分型

◆1923：大体形态分型（Borrmann分型）

◆1965：组织学分型，Lauren分型，WHO分型，Goseki分型

◆2010：基于环境、遗传和流行病学分型

◆2011：两种基因分型

◆2013：三种基因分型

◆2014：四种基因分型

大体分型

（1）Borrmann分型

◆Ⅰ、结节型/息肉型

◆Ⅱ、局部溃疡型

◆Ⅲ、浸润溃疡型

◆Ⅳ、弥漫浸润型

◆Ⅴ、不可分类型

（2）日本消化内窥镜协会方法分型

◆Ⅰ、隆起型

◆Ⅱ、浅表型：浅表隆起型IIa，浅表平坦型IIb，浅表凹陷型IIc

◆Ⅲ、凹陷型

显微分型

◆按组织学分型：腺癌（95%）；淋巴瘤、鳞状细胞癌、良性肿瘤、平滑肌肉瘤及其他（5%）。

◆按分化程度分型：高分化型（1级）；中分化型（2级）；低分化型（3级）；极低分化型 （4级）。

◆Lauren分型：肠型腺癌: 预后较好，胃癌高发区好发；弥漫型腺癌: 预后不良, 胃癌低发区好发；混合型腺癌: 肿瘤表现出肠型和弥漫型的特征。

胃癌的四种基因分型：2014 Nature

组织学分型→基因分型

2016NCCN局部进展和转移性胃癌化疗

一线方案变化——有升有降

靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗，2015年NCCN指南开始废弃“化疗”或“系统化疗”的说法全部替代为“系统治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗。

但与2015年版胃癌NCCN指南相比，2016版指南在晚期系统化疗方案的推荐上，有一些变化值得关注。一线化疗方案减为2个两药方案，三药化疗方案全部降级为其他方案。

无论是那一版指南，都在一线治疗中说明：两药化疗与三药化疗相比，毒性更低。而三药细胞毒方案适用于身体状态良好，有条件经常评估治疗毒性的患者。或许是出于安全性考虑，将三药方案降级。

一线方案变化——多西他赛+伊立替康出局

2016NCCN指南晚期胃癌系统治疗中，除了一线三药化疗方案全部降级为「其他」备选外，原来的多西他赛+伊立替康不再推荐。其余包括二线在内的方案基本未做明显调整。

“万变不离其宗”

氟尿嘧啶类联合铂类一直是权威指南公认的一线化疗首选方案。

在2016NCCN指南中，静脉滴注5-Fu和口服卡培他滨在不影响疗效的前提下可互换使用，一线首选方案是以氟尿嘧啶类和铂类为基础的方案：FP/XP（1类）；FOLFOX/XELOX（2A类）。

2016ESMO指南中，推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议，必需考虑合并症，器官功能以及身体状态。

在2011年我国《胃癌诊疗规范》中，两药方案包括：一般为氟尿嘧啶和铂类联合化疗。三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者。单药化疗适用于体力状态差、高龄患者。

晚期胃癌一线化疗方案疗效汇总

晚期胃癌一线化疗方案(两药/三药)OS获益相似

MCF：丝裂霉素+顺铂+5-Fu

CF：顺铂+5-Fu

DCF：多西他赛+顺铂+5-Fu

ECF：表阿霉素+顺铂+5-Fu

ECX：表阿霉素+顺铂+卡培他滨

EOF：表阿霉素+奥沙利铂+5-Fu

EOX：表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨

XP：卡培他滨+顺铂

FP：5-Fu+顺铂

FOLFIRI：5-Fu+亚叶酸钙+伊立替康

2016NCCN局部进展和转移性胃癌靶向治疗

晚期胃癌的靶向治疗虽然历经坎坷，但已经取得部分成果。其中HER2阳性晚期胃癌一线方案：曲妥珠单抗+FP（1类）。而二线方案中也可采用靶向治疗，如雷莫芦单抗、雷莫芦单抗+紫杉醇（1类）。

晚期胃癌化疗和靶向研究历程

ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）试验的成功，开启了晚期胃癌靶向治疗的大门。该研究从3807例晚期胃癌中筛选，共584例符合入组条件的HER2阳性患者。治疗方案为曲妥珠单抗±顺铂联合5-Fu或卡培他滨。

ToGA研究显示曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月（探索性分析），而单纯化疗组患者只有11.1个月。基于ToGA研究，NCCN指南将曲妥珠单抗联合方案作为HER2阳性晚期胃癌一线选择。

2016NCCN指南更加强化了曲妥珠单抗作为标准治疗的地位，将之前的表述“Trastuzumab can be added to first-line chemotherapy for HER2-neu overexpressing metastatic adenocarcinoma”修改为“should be”。

在晚期胃癌抗HER2治疗前，需要先检测HER2状态。NCCN推荐不能手术的局部进展，复发或者转移性的胃及胃食管结合部腺癌，正考虑使用曲妥珠单抗治疗的患者，使用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）或其他原位杂交方法检测HER2-neu表达。我国2016版HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识也已经发布。

除了HER2外，肿瘤血管靶向作用于VEGF/VEGFR的药物之一雷莫芦单抗二线单药也取得一定进展。REGARD试验是国际、随机、双盲、安慰剂对照3期研究，比较雷莫芦单抗+最佳支持治疗（BSC）和安慰剂+最佳支持治疗。结果显示雷莫芦单抗二线治疗带来全面获益，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）均有明显提升。

同样在RAINBOWⅢ期试验中，与单药紫杉醇相比，雷莫芦单抗二线联合紫杉醇显著延长一线化疗进展后胃癌或胃食管结合部腺癌患者的OS、PFS、DCR。

基于REGARD、RAINBOW研究，NCCN指南推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇方案为1类推荐的二线治疗方案。

刘哲峰

解放军总医院肿瘤内科副主任、副主任医师、副教授、硕士生导师、医学博士

解放军总医院十杰青年

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员

中国老年肿瘤学会（CGOS）姑息与康复分委会常务委员