2017年7月14日Science期刊精华
来源：生物谷
日期：2017-07-18
本周又有一期新的Science期刊（2017年7月14日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：颠覆传统认知！表观遗传修饰可跨代传递
doi:10.1126/science.aam5339
在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所等研究机构的研究人员提供强劲的证据证实不仅遗传的DNA本身，而且遗传的表观遗传指令，都会调节后代的基因表达。再者，这些新的认识首次描述了这种遗传信息的生物学结果。这项研究证实母本表观遗传记忆是新的一代发育和存活所必不可少的。相关研究结果发表在2017年7月14日的Science期刊上，论文标题为“Germ
line–inherited H3K27me3 restricts enhancer function during
maternal-to-zygotic transition”。
人们长期认为这些表观遗传修饰从不会跨代遗传。科学家们猜测在一生当中聚集的表观遗传记忆在精子和卵子的产生期间被完全清除。就在最近，几项研究因证实表观遗传标记确实能够跨代传递而轰动科学界，但是迄今为止，表观遗传标记如何准确地传递，以及它们对后代产生什么影响仍然是未知的。
论文通信作者、马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所染色质调节系研究员Nicola Iovino和他的团队利用果蝇探究了表观遗传修饰如何从母本传递到它的胚胎中。他们着重关注一种被称作H3K27me3的表观遗传修饰，这种修饰也能够在人体中发现到。它改变所谓的染色质，并且主要与抑制基因表达相关联。
Iovino团队发现在母本卵子中标记染色质DNA的H3K27me3修饰在受精后的胚胎中仍然存在，即便其他的表观遗传标记被擦除，也是如此。论文第一作者Fides Zenk解释道，“这表明母本传递它的表观遗传标记到它的后代中。但是我们同样感兴趣的是，这些标记是否在胚胎中发挥着重要作用。”
因此，这些研究人员在果蝇中利用多种遗传工具移除添加H3K27me3标记的酶，结果发现缺乏H3K27me3的胚胎在早期发育期间不能够发育到胚胎形成的结束。Iovino说，“结果表明在繁殖中，表观遗传信息不仅跨代遗传，而且对胚胎本身的发育是比较重要的。”
当Iovino团队更加密切地研究这些胚胎时，他们发现几种重要的在正常情形下被关闭的发育基因在缺乏H3K27me3的胚胎中处于开启状态。Zenk解释道，“我们猜测在发育期间太早地激活这些基因会破坏胚胎形成，并且最终导致胚胎死亡。事实上，它似乎表明表观遗传信息是加工和正确地转录胚胎中的遗传密码所必需的。”
2.Science：重磅！揭示一种新的DNA损伤修饰机制
doi:10.1126/science.aag1095; doi:10.1126/science.aan8293
DNA修复系统能够修复活性氧、活性羰基化合物、烷化剂、紫外线辐射、脱氧尿嘧啶整入和复制错误导致的DNA损伤。DNA修复机制包括核苷酸池消毒（nucleotide
pool
sanitization）、直接修复（DR）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）。
糖化是体内的一种重要的DNA损伤来源，与增加的突变率和DNA链断裂相关联。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸发生永久性的糖化。作为糖代谢的副产物，GO和MGO在细胞中普遍存在，因而成为它们的主要的糖化试剂。对这些糖化试剂最为敏感的核苷酸是鸟苷酸（G）和脱氧鸟苷酸（dG）。尽管发生氧化的核苷酸可通过鸟嘌呤氧化修复系统加以修复，但是迄今为止，人们并没有发现糖化核苷酸修复系统。
如今看来，基因DJ-1能够修复糖化核苷酸。在一项新的研究中，法国巴黎第七大学的Gilbert
Richarme领导的一个研究团队报道DJ-1起着一种DNA去糖化酶（DNA
deglycase）的作用，切除核酸中的额外糖分子。他们发现在体外培养的缺乏DJ-1的细胞中，DNA积累着突变，更容易发生断裂。这些发现弥补了该团队之前的报道：DJ-1让蛋白去糖化。他们写道，“DJ-1去糖化酶可能代表着仅有的修复蛋白和核酸的酶。”
在当前的这项研究中，Richarme团队将他们的研究扩展到核酸。在不含细胞的溶液中，DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上，而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在体外培养的大肠杆菌中，缺乏DJ-1同源基因（即Hsp31、YhbO和YajL）的细菌具有的糖化DNA比野生型细菌多两倍。显著的是，它们的突变率提高了46倍，这表明当缺乏功能性DJ-1时，DNA稳定性显著下降。在人HeLa细胞系中，抑制DJ-1也会导致更多的发生糖化和断裂的DNA产生，这再次支持它在DNA修复中发挥着作用。这些发现为治疗性干预开辟新的途径。
未来的工作应当研究DJ-1突变是否会降低它的去糖化酶活性，糖化蛋白和糖化核酸是否会随着年龄增加在DJ-1基因敲除小鼠中积累。
3.Science：人工让灭绝的马痘病毒复活，或引发重大的生物安全问题
doi:10.1126/science.357.6347.115; doi:10.1126/science.aan7069
在加拿大阿尔伯塔省的一家实验室中，一个科学家团队近期将邮件订购的重叠性DNA片段拼接在一起，从而形成一种灭绝的病毒的人工合成版本。
他们的里程碑成就---成功地合成出马痘病毒（horsepox）---在科学界提出一个难题：开展有潜力增加生物学知识但是也会损害公众健康和安全性的研究的影响是什么？马痘病毒与在1980年已被宣布根除的致命性天花病毒存在亲缘关系。
制造这种病毒是一回事；发布显著降低其他人制造天花病毒的门槛的处方性信息是另一回事。合成这种马痘病毒的这家阿尔伯塔大学实验室是世界上主要的正痘病毒实验室之一。他们在技术上已能够解决合成期间面临的挑战和内在的安全风险。在发布这种实验方法之后，之前不能够解决这种技术挑战的实验室将会发现更容易制造天花病毒吗？
这类研究被称作两用研究（dual-use
research），这是因为它们能够潜在地增加科学知识，但是它们也能够被不正当地使用而产生全球的健康后果。这些研究人员说，这种人工合成的马痘病毒对人类是无害的，但是可能被用来开发更好的天花疫苗或癌症疗法。批评者说，这种方法可能导致人工构建出天花病毒。天花是人类历史上最为致命的疾病之一。天花病毒会杀死大约30%的感染者。
4.Science：高通量分析上千种微型蛋白，有望引发蛋白工程变革
doi:10.1126/science.aan0693; doi:10.1126/science.aan6864
在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和加拿大多伦多大学的研究人员报道了一种新的高通量方法使得对计算设计蛋白（computationally
designed
protein，即利用计算方法设计蛋白）的折叠稳定性进行最大规模的测试成为可能。相关研究结果发表在2017年7月14日的Science期刊上，论文标题为“Global
analysis of protein folding using massively parallel design, synthesis,
and testing”。论文通信作者为华盛顿大学生物化学教授David
Baker，论文第一作者为华盛顿大学生物化学博士后研究员Gabriel Rocklin。
在这项最新的研究中，这些研究人员测试了15000多种新设计的在自然中不存在的微型蛋白（mini-protein）以便观察它们是否形成折叠结构。过去几年的主要蛋白设计研究总共探究了仅50～100种设计蛋白。
为了编码更短的设计蛋白，这些研究人员采用了DNA寡核苷酸文库合成技术（DNA oligo library synthesis
technology）。这种技术最初是为其他的实验室操作开发的，如较大的基因组装。给他们提供DNA的公司之一是CustomArray公司。他们也使用了安捷伦公司（Agilent）和Twist生物科学公司（Twist
Bioscience）制造的DNA文库。
通过多次重复这种计算和实验测试循环，这些研究人员从他们的设计失败中吸取教训，逐渐地改进他们构建的模型。他们的设计成功率从6%上升到47%。他们也构建出以在他们初次设计蛋白时都失败的形状保持稳定的蛋白。
这些研究人员鉴定出的最为稳定的天然蛋白是一种得到大量研究的来自嗜热脂肪芽孢杆菌（Bacillus
stearothermophilus）的蛋白。这种有机体生活在较高的温度（如在温泉和海洋热排气口等）下。在如此高的温度条件下，大多数蛋白丧失了它们的折叠结构。在这种条件下茁壮成长的有机体已进化出高度稳定的即便在炎热条件下也保持折叠状态的蛋白。
这些研究人员注意到，“总共774种设计蛋白具有比这种最为抵抗蛋白酶的单体蛋白更高的稳定性数值。”蛋白酶是降解蛋白的酶，是这些研究人员用来测量他们的上千种蛋白稳定性的必需工具。
5.Science：浙大胡海岚团队——成功的经历如何重塑大脑
doi:10.1126/science.aak9726
7月14日上线的《科学》杂志以研究长文（Research
article）形式刊登浙江大学求是高等研究院系统神经与认知科学研究所和医学院神经科学研究中心的胡海岚团队的研究成果，第一次指出大脑中存在一条介导“胜利者效应”的神经环路，它决定着：先前的胜利经历，会让之后的胜利变得更加容易。”
这篇题为《胜负经历重塑丘脑到前额叶皮层环路以调节社会竞争优势》（History of winning remodels thalamo-PFC
circuit to reinforce social dominance）的文章，由博士生周亭亭，朱鸿和范郑晓等在胡海岚教授的指导下共同完成。
2011年，胡海岚团队在《科学》发文，引入“钻管测试”来研究小鼠的等级地位：在一段只能让一只小鼠通过的玻璃管道中，两只小鼠狭路相逢，一场不进则退的较量在所难免，而优势者会在30秒内将对方推出管道。一群小鼠经过两两竞争，等级高低便一目了然。
基于上述发现，利用光遗传学的方法（一种利用激光来瞬时、特异激活神经元的手段），胡海岚团队在这项研究中进一步实时“操纵”了钻管竞争的输赢。并且发现，小鼠等级地位相差越悬殊，逆袭所需的“神经激活剂量”就越高。但她们并没有停止研究。团队成员发现了更为有趣的现象：
当劣势小鼠成功逆袭6次或更多次时，即使离开科学家的“帮助”，“裸奔”的小鼠依然能实现逆袭。而成功经历不足6次，裸奔的劣势小鼠会恢复到劣势地位。“这种先前胜负经历影响后续比赛输赢的现象，恰恰体现了心理学中的‘胜利者效应’。”周亭亭说。
这一效应是如何产生的呢？团队发现了一个从中缝背侧丘脑投射到前额叶皮层神经通路，当增加这一环路突触连接的强度，就能介导“胜利者效应”。“成功经历会重塑这一通路的突触连接强度，从而影响后续竞争中的表现。”胡海岚说。
也就是说，在胜利了6次之后，劣势小鼠的大脑发生了质变，他们的神经突触连接强度显着增加了，有效地帮他们进阶并维持在更高的等级地位。
研究团队认为，这是一条在进化上保守的神经环路，从低等哺乳动物到高等哺乳动物乃至人类中普遍存在，因此会有更多的启示意义。
为了验证这一“胜利者效应”，研究团队还设计了一项热源争夺战的实验。在一个冰冷的方形盒子中，四只小鼠对位于盒子角落的温暖地带展开竞争。只要是之前在钻管测试中获得重复胜利经历的小鼠，在热源争夺中也会更容易获胜。周亭亭认为，这一结果首次说明“胜利者效应”可以从一种行为学范式迁移到其他的行为中。
《科学》杂志的评审专家认为，“这是一篇杰作，它运用了多种技术手段实现了对神经回路的操控，向我们展示了令人惊异的而且清晰的行为现象及行为范式。”学术界认为，这项研究为研究社会等级的形成和稳定提供了新的思路和研究方法，也为对输赢决定、社会等级的认知等的神经环路进行更为细致的研究提供了新的靶点脑区。
6.Science：构建出急性和慢性肝炎病毒感染的小鼠模型
doi:10.1126/science.aal1962; doi:10.1126/science.aao0184
尽管开发出治愈丙型肝炎病毒（HCV）感染的药物，要在全球根除HCV可能还需一种预防性疫苗。HCV疫苗开发进展有限的原因在于缺乏适合研究对HCV感染作出的免疫反应的小鼠模型。Eva
Billerbeck等人发现从纽约市大鼠中分离出的一种与HCV存在亲缘关系的病毒能够感染实验室小鼠，并且这种小鼠感染具有几种与人HCV感染相同的免疫学特征。对这些被感染小鼠的初步分析结果揭示出在急性感染期间清除这种病毒依赖于T细胞，但并不依赖于自然杀伤细胞。
7.Science：乌鸦筹划未来的能力与大猩猩相当
doi:10.1126/science.aam8138; doi:10.1126/science.aan8802
在此之前，筹划未来一般被认为是人类独有的。过去10年的研究已提示着大猩猩和灌丛鸦也能够制定这样的筹划。然而，这些研究（特别是在鸟类中开展的）受到人们的质疑。有人声称为觅食和自然任务进行筹划与更一般意义上的筹划存在差别。Can
Kabadayi等人测试乌鸦完成任务的情况，这些任务旨在具体评估它们的一般意义上的筹划能力。为了证实乌鸦的筹划未来能力，作者们发现它们至少与大猩猩和小孩那样在这种复杂的认知任务中表现良好。
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