一、长春碱类药物概况

长春花为夹竹桃科植物长春花Catharanthusro⁃seus（L.）G. Don. 的全草，可用于止血、止痛、清洗伤口，治疗坏血病和控制糖尿病。20世纪50年代，Beer等和Johnson等分别从长春花中提取并发现了长春花碱（Vinblastine，VLB）和长春新碱（Vincristine，VCR），其对P1534小鼠白血病的疗效显著。此后，长春碱类药物的抗肿瘤作用引起了广泛的关注和深入的研究。

自证实此类化合物具有抗肿瘤活性以来，已从长春花分离出70多种生物碱，并人工半合成40余种类似物。其中，抗肿瘤活性较好，现已正式应用于临床的有VLB、VCR、长春地辛（Vindesin，VDS）及长春瑞滨（Vinorelbine，NVB）。

VLB在国外主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗，国内由于没有VLB上市，故常用VCR或VDS进行替代。VCR适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，是非霍奇金淋巴瘤治疗方案中的常用化疗药物，应用于包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤等。

半合成的VDS，其作用特性与VLB和VCR相似，适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，由于其骨髓和神经毒性介于VLB和VCR之间，可用于霍奇金淋巴瘤方案中替代VLB，也适用于非霍奇金淋巴瘤并发神经毒性不良反应的患者。也可用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤。

NVB常用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤，也可见于部分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤二线方案。

二、淋巴瘤治疗中常用的长春碱类化疗方案

1.  霍奇金淋巴瘤（HL）

1.1  结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

一线化疗方案可选择ABVD方案（多柔比星+博来霉素+VLB+达卡巴嗪）、CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+VCR+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+VCR+泼尼松）、EPOCH方案（依托泊苷+VCR+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）等±利妥昔单抗。

1.2  经典型霍奇金淋巴瘤初治患者的一线化疗

方案包括ABVD方案、增量或常规剂量的BEACOPP方案（依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+VCR+博来霉素+泼尼松+丙卡巴嗪）；Stanford V方案（多柔比星+VLB+氮芥+VCR+博来霉素+依托泊苷+泼尼松）目前较少应用于临床。复发难治的患者二线治疗方案中，长春碱类药物应用较少，主要包括GVD方案（吉西他滨+NVB+脂质体多柔比星）。

2.  非霍奇金淋巴瘤（NHL）

2.1  弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 

初始治疗常采用R-CHOP/CHOP方案。近年法国成人淋巴瘤协作组（GELA）多项研究对R-ACVBP方案（利妥昔单抗+多柔比星+VDS+环磷酰胺+博来霉素+泼尼松）同R-CHOP方案进行的对比研究结果表明，中高危DLBCL患者使用R-ACVBP方案临床疗效更高，预后更优，但同时骨髓抑制作用也更大，同R-CHOP方案相比，需要对化疗引起的骨髓抑制进行预防和处理。这一结论也被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、英国血液学标准委员会（BCSH）在DLBCL相关治疗指南中收录。

2.2  滤泡性淋巴瘤（FL） 

对于FL，可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括R-CHOP/CHOP方案和R-CVP/CVP方案等。

2.3  边缘区淋巴瘤（MZL） 

对于边缘区淋巴瘤，部分患者可参照FL的治疗，即可选择R-CHOP/CHOP方案和R-CVP/CVP方案等。

2.4  套细胞淋巴瘤（MCL） 

可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括CVP方案、CHOP及R-CHOP方案、改良R-HyperCVAD 方案（环磷酰胺+VCR+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）等。

2.5  伯基特淋巴瘤（BL） 

以化疗为主，但CHOP方案疗效不理想，可选择的方案包括含VCR的EPOCH方案、HyperCVAD 方案、DA-EPOCH 方案、CALGB9251方案、CODOX-M方案、CODOX-M/IVAC方案等。

2.6  淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）

LBL 患者应采用急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方案。治疗过程包括预治疗、诱导治疗、早期巩固强化治疗以及强化治疗。诱导治疗一般采用VDCLP方案（VCR或VDS+柔红霉素或去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）在T细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）的治疗方案中，应用VCR与VDS的交替联合方案，包括VCAPAMP-VECP［VCR、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（VCAP）、阿霉素、雷莫司汀和泼尼松（AMP），与VDS、依托泊苷、卡铂和泼尼松（VECP）］，及CHOP继以联合方案（依托泊苷、VDS、雷莫司汀、米托蒽醌及GCSF）等。

2.7  外周T 细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）

一线方案包括CHOP-21天方案、CHOP-14天方案、CHOEP方案，剂量调整的EPOCH方案和HyperCVAD等，含有吉西他滨和依托泊苷的方案也作为一线方案应用，由于不包括生物碱类药物，故本共识未做详细介绍。

2.8  结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型

除Smile方案和GemOx方案已有循证医学证据外，LOP方案（左旋门冬酰胺酶、VCR、地塞米松）在治疗复发、难治鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤也曾取得较好疗效。

此外，近年有日本研究组对老年复发难治NHL患者（≥85岁）研究，认为VDS+地塞米松方案（VDS+Dexa）是一种安全有效的化疗方案。不同的长春碱类药物有何特点，选择依据，以及是否可以交替用药是一个值得探讨的问题。

三、长春碱类药物药理药动学比较

详情可见原文

四、长春碱类药物毒性比较

应用长春碱类药物后，多有不同程度的白细胞下降，长春碱类药物对骨髓抑制的毒性大小依次为VLB>VDS>VCR，注射前应检查白细胞数；对红细胞、血小板影响较小。长春碱类药物另一主要不良反应是神经毒性，其对神经系统的毒性大小依次为VCR>VDS>VLB，神经毒性包括如失眠、头晕、暂时性精神抑制、感觉异常、深部腱反射降低或消失，也有患者用药后可有食欲轻度下降及其他胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘等）。此外，长春碱类药物对静脉有一定的刺激性，如皮下漏出，可引起局部坏死，因此静脉注射时需要注意避免药物外渗。

五、长春碱类药物的神经毒性

长春碱类化疗药物诱导性周围神经病作为主要的剂量限制性不良反应在抗肿瘤治疗中日益受到重视，发生率超过40%。长春碱类药物神经系统的毒性大小依次为VCR>VDS>VLB。周围神经损伤是最常见的神经毒性表现，包括腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。最常见的是手指和脚趾的感觉异常，有多个临床报道，患者使用VCR后，出现手部下垂、形似鸡爪的症状，严重者出现下肢无力、垂足、下肢瘫痪。部分患者用药时出现肌肉疼痛。其次为颅神经损伤，通常累及动眼神经、外展神经、三叉神经、面神经、听神经等，出现眼睑下垂、复视、畏光、下颌痛、面瘫、耳鸣，声嘶，迷走神经很少累及。约30％以上病例可发生自主神经损伤，表现为腹痛、便秘、排尿障碍，严重者发展为麻痹性肠梗阻等。多发生在用药后6～8周，个体差异也可发生在给药几天内。停药后，神经毒性不良反应多持续较长时间后逐渐消失，小部分仍持续存在。

有多种因素可影响VCR的神经毒性，如原有进行性腓肠肌萎缩、I型遗传性运动感觉神经病变、急性感染性多神经炎等均可能在低剂量VCR时发展为严重扩散性运动感觉神经病变；原合并糖尿病、酒精营养性神经病变、肝功能障碍或与异烟肼、L-门冬酰胺酶、依托泊苷等合用也可能影响VCR的神经毒性。

关于长春碱类药物的神经毒性机制，通常认为主要与VCR和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。由于长春碱类药物抑制微管蛋白聚合，作用于神经元细胞可导致形成次晶杂合体，干扰轴索神经化学信号的传输。不同神经细胞长春碱类药物的摄取能力不同。Iqbal等证实，猫肠系膜神经节对三种药物的摄取能力为VCR>VDS>VLB，与三者的神经毒性大小相一致。荷兰学者用大蜗牛“静水椎实螺”的中枢神经研究不同长春碱类药物的神经毒性，结果发现，等摩尔浓度（0.15 mM）的VCR诱导生成神经元细胞次晶杂合体数量多于VDS，VDS多于VLB。神经元细胞暴露于这些药物2h后生成的次晶杂合体数量VCR：VDS：VLB=5：2：1，而等毒性浓度的VCR、VDS、VLB诱导生成次晶体数量相当。此外，长春碱类药物处理后的神经细胞内有脂滴和溶酶体生成。VCR处理后产生的脂滴是VDS或VLB的5倍。VDS和VLB使溶酶体的表面积增加约1.3倍，而VCR使之增加约3倍。

六、长春碱类药物神经毒性的防治

长春碱类药物使用过程中出现严重神经毒性时应及时停药，对各类神经病变引起的临床症状进行对症治疗，并使用神经保护类药物对神经细胞进行保护。如后续还需要长春碱类药物治疗，应酌情减量，或使用神经毒性较低的VDS替代。

1.  周围神经损伤与颅神经损伤的防治

通常在治疗后几周出现，也可能在第1次使用后发生，停药后改善，最长需要数个月。往往患者的主诉重而客观检查轻。缺乏有效治疗手段，一般建议发生损伤后给予神经保护类药物，如B族维生素、谷氨酸、谷胱甘肽、神经营养因子等，用以减轻神经损伤，也可预防性给药。针对部分患者会出现的神经疼痛，有动物研究证实抗癫痫药乙琥胺可阻断Ｔ型钙离子通道，对于

VCR引起的神经痛具有较好的镇痛作用。另一种抗癫痫药物加巴喷丁也有动物研究证实对于VCR导致的神经痛能产生较好的镇痛作用。但以上结果尚缺乏临床报道。如患者发生神经损伤后，需要后续治疗，可以考虑药物减量或更改方案。

2.  自主神经损伤的防治

长春碱类药物，特别是VCR使用后，约1/3患者会出现自主神经损伤的症状。多发生在用药后6~8周，个体差异也可发生在给药几天内，临床表现为腹胀、腹痛、便秘、尿潴留、体位性低血压，个别患者出现麻痹性肠梗阻（发生率1%～2%）。

针对这类神经损伤，应进行对症治疗，并配合神经营养药物。有效的对症治疗包括禁食和胃肠减压、纠正水和电解质紊乱、静脉营养支持、乳果糖通便、导泄灌肠等。部分患者发生肠麻痹时正好处在化疗后骨髓抑制期，合并不同程度的白细胞降低，加之肠麻痹后，肠道内细菌大量繁殖，极易发生感染甚至败血症，因此给予预防性的抗感染治疗十分必要。对于腹胀明显的患者对化疗药物引起的肠麻痹的预防，应避免再次使用同类药物。

3.  神经保护类药物

针对长春碱类药物引起的神经细胞损伤，目前少有特效对症药物，多为经验性用药和探索性临床研究。

3.1  B族

维生素包括维生素B1、B6、B12/甲钴胺和叶酸。B族维生素具有保护和防止神经脱髓鞘改变和促进神经功能恢复的作用，是临床上最常用的防治长春碱类化疗药物引起的神经毒性反应的药物。但临床疗效有一定局限性。

3.2  氨磷汀

氨磷汀是FDA批准上市的第1个泛细胞保护剂。氨磷汀能选择性地保护正常组织，而不影响化疗的抗肿瘤作用。这种选择性保护主要由于正常组织对氨磷汀有相对迅速的摄取和缓慢的代谢，而瘤组织则有缓慢的摄取，导致常组织器官有较高浓度的氨磷汀，可以达到保护正常组织免受化疗的细胞毒性影响而不影响疗效。临床有大量氨磷汀对铂类药物引起的神经损伤的研究，证实其可以改善化疗引起的神经损伤且不影响化疗效果，但在长春碱类药物中的研究较少。

3.3  谷氨酸

一项94例患者的临床对照研究和一项87例患者的对照研究分别证实，每日口服1.5g谷氨酸，与安慰剂组比有助于减轻长春碱类药物引起的神经毒性症状和减少发生率。另有多项研究表明，谷氨酸对于儿童患者没有神经保护作用。

3.4  谷胱甘肽

黄瑞霞等对100例CHOP或RCHOP方案化疗的DLBCL患者进行随机研究，证实谷胱甘肽对含VCR方案化疗所致的神经毒性有明显的预防作用，同时不影响化疗疗效。但国外的同类研究较少。此外，还有一些关于神经营养因子和中医药方面的研究。

在长春碱类药物的使用中，应注意：使用前注意询问患者病史和药物联用情况，具有加重神经毒性因素的患者，注意减量使用或者使用VDS替代。治疗过程中，做好患者沟通，并关注患者神经毒性症状，使用VCR 2～3周后，需要监测患者膝跳反射和指端感觉异常反应。虽然大部分神经毒性症状在停药后可逐渐消失，但部分患者会持续存在，造成不可逆损伤，使神经元发生退化。如出现神经毒性反应，应使用神经保护剂，较严重的患者，VCR减量使用或者使用VDS替代，如以上措施无效，需立即停药。尤其应注意避免误行鞘内注射。

4.  血浆置换

可快速清除血液中VCR。

七、结语

近十几年来，恶性淋巴瘤发病率呈上升趋势，已跻身我国十大恶性肿瘤之一。长春碱类药物在各类恶性淋巴瘤的治疗中应用广泛，在临床中应注意不同长春碱类药物药理毒理的相似性和差异性，以便针对不同患者进行合理的药物选择。神经损伤是长春碱类药物的主要毒性之一，涉及周围神经损伤和自主神经损伤，毒性表现多样且广泛，在长春碱类药物的使用过程中应引起注意，一旦出现需及时应对，给予神经保护、药物替代等措施。