近日，《自然》杂志连续发布了两项对反义寡核苷酸药物的研究，在这两项研究中，反义寡核苷酸药物分别在肌萎缩性侧索硬化（ALS，又称渐冻人症）和 2 型脊髓小脑共济失调的小鼠模型中取得了良好的效果。

反义寡核苷酸是一小段通常长约 15-25 个核苷酸短链，它的碱基序列与其目标 RNA 的序列互补。当反义寡核苷酸药物进入细胞后，它可以结合并降解目标 RNA，以达到抑制致病基因表达的目的。美国 FDA 已经批准了数个反义寡核苷酸药物，这包括去年刚刚获批的用于治疗脊髓型肌萎缩症的 nusinersen 和治疗杜氏肌营养不良症的 eteplirsen。

脊髓小脑共济失调是一种多发于中青年人群的神经退行性疾病，它起初的症状如同醉酒一样，包括语无伦次，无法保持身体平衡，走路易摔跤等。多个基因的突变都能够造成这种疾病，其中，2 型脊髓小脑共济失调是由于 Ataxin- 2 基因出现突变所致。突变的 Ataxin- 2 基因会对神经细胞产生毒性并致其死亡，随着时间的推移症状会越来越严重。目前这种疾病并没有有效的治疗手段。

如果在小鼠体内过表达突变的 Ataxin- 2 基因也会造成小鼠出现平衡失调等症状。来自美国犹他大学的科学家们针对 Ataxin- 2 基因制造了特异的反义寡核苷酸，并将其注射入了小鼠模型体内。2 个月后，小鼠在平衡和协调实验中的表现出现了明显改善。进一步的研究显示，小鼠的小脑内受到 Ataxin- 2 影响的神经细胞在接受了药物之后，其活跃程度也出现了明显地恢复。在这个小鼠模型中，反义寡核苷酸药物注射一次的疗效可以维持 4 个月之久，并且也没有明显的副作用。

在另一项研究中，来自美国斯坦福大学的科学家们同样使用了针对 Ataxin- 2 的反义寡核苷酸药物，令人惊喜的在肌萎缩性侧索硬化（ALS）的小鼠模型中也取得了很好的效果。ALS 也是一种神经退行性疾病，但它的病情发展更为迅猛。脊髓小脑共济失调的病情可能会缓慢发展二三十年之久，但 ALS 患者从起初失去对四肢肌肉的控制开始，到失去吞咽和呼吸的能力通常只有 3 - 4 年左右的时间，大部分患者在 5 年内因呼吸衰竭而死亡。

▲科研人员给小鼠 ALS 模型注射针对 Ataxin- 2 的反义寡核苷酸（图片来源：《自然》）

在大部分 ALS 患者的神经细胞内会有 TDP-43 蛋白因非正常折叠而导致的沉积，这些蛋白沉积具有神经毒性并导致神经细胞死亡。但是 TDP-43 在 RNA 的转录过程中起重要作用，因此直接抑制 TDP-43 的表达会导致更大的毒性。不过，之前的研究发现，Ataxin- 2 在 TDP-43 的沉积过程中起一定的作用。斯坦福大学的科研人员给过表达 TDP-43 的小鼠 ALS 模型注射针对 Ataxin- 2 的反义寡核苷酸后发现，小鼠神经细胞内 TDP-43 的沉积量明显减少，并且显著地延长了这些小鼠的平均寿命。

这两项研究展现了反义寡核苷酸药物对于治疗神经退行性疾病的巨大潜力，尤其是那些由于有毒蛋白沉积而造成的神经退行性疾病。不过，科研人员也表示需要在人体内进行更多的试验以确定抑制目标蛋白的表达不会对神经系统的正常功能产生影响。我们希望这些药物的后续试验顺利开展，早日为患者带来可以改变疾病进程的新药。

参考资料：

[1] Antisense drugs reverse ataxia, ALS symptoms in mice

[2] Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2

[3] Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice