癌症免疫治疗

如果患了感冒，很多人都会说，多喝水过几天就好了。那如果患了癌症呢？我们的免疫系统为什么没有将「不正常」的癌细胞「正常」消灭？科学家发现，癌细胞的「狡猾」之处，在于它极善「伪装」。因此，如果能够通过某种办法，阻止癌细胞的「伪装」，也就有可能像对待感冒一样将癌症治愈。近年来，这种癌症的免疫疗法，已经成为生物科学领域的研究热点。

最近，斯坦福大学研究人员开发出的一种抗体，通过阻断癌细胞发出的「伪装」信号，引发巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前这个药物在动物体内被证明可以安全、有效地治疗五种恶性儿童脑瘤。最新的研究成功发表在《科学》子刊《转化医学》杂志上 [1]。

癌细胞本身作为一种变异的细胞，细胞表面的特殊蛋白，会向我们的免疫系统传递一种「吃我」的信号（对于一些老化的红细胞，也会发出这种「吃我」的自我毁灭信号）。我们身体中的免疫系统就是根据这种信号，识别出哪些是需要消灭的对象。但是大部分情况下，癌细胞都会通过「伪装」，逃避免疫系统的监视。科学家已经发现，大部分的癌细胞表面都存在一种 CD47 蛋白的过表达，包括各种实体瘤和血液肿瘤。进一步的研究发现，CD47 蛋白正是通过传递一种「不要吃我」的信号，来避免巨噬细胞的吞噬作用 [2]。

癌细胞表面的 CD47 与信号调节蛋白α相互作用，向巨噬细胞传递出“不要吃我”的信号

信号调节蛋白α（SIRPα），是 CD47 的一种重要表面受体。CD47 和 SIRPα结合后，向巨噬细胞传递出抑制信号，避免了吞噬作用的发生。CD47-SIRPα信号通路的发现，给研究癌症治疗的科学家们提供了一个具体的突破口。去年，斯坦福大学成立了一家名为 Forty Seven 的公司，专门开发阻断 CD47-SIRPα信号通路的靶向药物。成立之初，Forty Seven 公司便获得 Alphabet（谷歌母公司）和 Sutter Hill Ventures7500 万美元的风险投资 [3]。

研究人员开发的抗 CD47 抗体 Hu5F9-G4，能够阻断 CD47 蛋白与 SIRPα的结合，从而也阻断了癌细胞的「不要吃我」信号。虽然正常细胞的「不要吃我」信号通路也会被抗体阻断，但是这并不会因此而引起巨噬细胞的攻击，因为健康的细胞本身就缺乏「吃我」信号表达 [4]。而癌细胞表面的「吃我」信号，是一直就存在的，只不过在抗体 Hu5F9-G4 的作用下，就有了出头之日。

抗 CD47 抗体阻断“不要吃我”通路，引发吞噬作用

这次研究人员选取的五种恶性儿童脑瘤分别是三型髓母细胞瘤（MB）、非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）、原发性原始神经外胚层瘤（PNET）、儿童胶质母细胞瘤（GBM）和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤（DIPG）。这五种儿童脑瘤，要么是极具侵袭性、致命性，要么是恶性程度极高、难以治疗和预后极差，常规的治疗手段往往还会对发育中的大脑造成不可预知的伤害 [5-7]。「对于许多这样的肿瘤来说，根本没有治疗的手段。」研究团队的 Samuel Cheshier 教授说，「确诊就等同于是死亡判决。」

但是研究人员通过实验发现，对于这五种儿童脑瘤，抗体 Hu5F9-G4 有着非常活跃的肿瘤杀伤效果，对肿瘤的生长和转移均表现出显著抑制。在对移植了神经胶质瘤的小鼠试验中，低剂量和高剂量 Hu5F9－G4 将小鼠的平均存活期分别从 21 天延长至 32 和 38 天 [1]。

斯坦福大学医学院 Cheshier 说：「在大脑中进行免疫治疗是一个很大的挑战，目前的一些免疫治疗方法是用 T 细胞攻击和杀死肿瘤细胞，但是这些细胞裂解所释放的内容物会进一步刺激免疫系统，引起十分严重的炎症反应。并且因为脑肿瘤被颅骨所限制，所以这种肿胀会严重影响脑功能。」而抗体 Hu5F9-G4 引发的吞噬作用，是一种先天性免疫，巨噬细胞可以完全将癌细胞吞噬，而不会像杀伤性 T 细胞治疗那样产生严重的副作用。

Samuel Cheshier 教授（图片来源：斯坦福大学官网）

实验结果同时显示，Hu5F9-G4 对正常神经祖细胞（具有分化为各种类型细胞的能力）的存活和增殖没有产生影响 [1]。这意味着，通过 Hu5F9-G4 治疗儿童脑瘤，能够避免对儿童大脑发育的不利影响。

研究人员表示，接下来他们会尝试将抗体 Hu5F9-G4 与其他癌症疗法结合使用，来最大限度地发挥其作用。

鉴于之前 Forty Seven 公司已经针对成人患者就抗体 Hu5F9-G4 进行了早期临床研究（NCT02216409），并取得了令人鼓舞的结果，抗体 Hu5F9-G4 也有望在一至两年内进入儿童脑瘤的临床试验。相信在不久的将来，抗体 Hu5F9-G4 会有更多崭露头角的机会。

参考资料： [1] http://stm.sciencemag.org/content/9/381/eaaf2968

[2] Barclay A N, van den Berg T K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target[J]. Annual review of immunology, 2014, 32: 25-50.

[3] http://www.fiercebiotech.com/research/antibody-shows-promise-5-kinds-childhood-brain-cancer

[4] Gardai S J, McPhillips K A, Frasch S C, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte[J]. Cell, 2005, 123(2): 321-334.

[5] Maria, Bernard L., et al. “Topical Review Article: Brainstem Glioma: I. Pathology, Clinical Features, and Therapy.” Journal of child neurology 8.2 (1993): 112-128.

[6] Northcott, Paul A., et al. “Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants.” Journal of Clinical Oncology 29.11 (2010): 1408-1414.

[7] Castellino, Sharon M., et al. “Developing interventions for cancer-related cognitive dysfunction in childhood cancer survivors.” Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju186.