本周一，《自然》杂志刊登了美国贝勒医学院华人科学家 Zhang Xiang 博士团队的研究成果，Zhang 博士首次发现人体免疫系统与肿瘤血管之间的相互作用机制 (1)，这可能会改变研究人员治疗癌症的思路。

Zhang Xiang 博士

1971 年，哈佛大学波士顿儿童医院小儿外科医生 Judah Folkman（1933-2008）在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇颠覆传统认知的文章，根据自己多年的思考和研究数据，Folkman 认为癌细胞在生长过程中会释放一些信号，促进新血管往肿瘤里长，为肿瘤的生长提供营养物质。基于这个理论，Folkman 认为利用抗血管生成的疗法或可以治疗癌症 (2)。

这个理论在今天看来是理所当然的，但在当时，肿瘤研究领域的大多数专家认为这是 Folkman 的突发奇想。32 年之后的 2003 年，基于 Folkman 的肿瘤新生血管理论的「饿死肿瘤」疗法被《科学》杂志评为年度十大科技突破 (9)。

近年来的研究表明，虽然癌细胞为了获取氧气和营养物质诱导血管生出了很多新血管，但是这些新生血管是有缺陷的 (3)，它们不仅存在渗漏现象 (4)，还在结构和功能上存在缺陷 (5)。新生血管的这种缺陷，塑造了极具恶意的肿瘤微环境（氧气含量低，pH 值低），同时癌细胞还可以更轻易进入血管，开启远距离转移。

传统的抗血管生成药物主要是抑制血管生成，或者破坏已经形成的新生血管，以阻断肿瘤窃取营养物质的动机，实现饿死肿瘤的目的。由我国研发的国家一类生物新药恩度就是此类药物之一，目前恩度加化疗已经成为我国晚期非小细胞肺癌的推荐一线疗法。

左图是健康组织的血管；右图是肿瘤组织里残破不全的血管，癌细胞可以轻易进入并通过血道转移

虽然抗血管生成药物已经给很多患者带去了良好的治疗效果，但是，近年来有研究表明，抗血管生成药物在一些患者体内不仅没有治疗效果，竟然还会加速癌细胞转移 (6; 7)。

「肿瘤通过刺激新的血管生成，为自己的疯狂生长提供营养物质，」Zhang 博士说，「通过阻止血管生长来饿死癌细胞的治疗方法可以延缓其生长，然而这种方式也有副作用，肿瘤会转移，而且也会限制药物治疗效果。」

这种现象背后的原因不难理解。抑制肿瘤血管生成，有可能会进一步加剧血管的破损程度，导致癌细胞进入血管更便捷地完成远距离转移；同时，血管被破坏了，杀死癌细胞的药物也难以抵达肿瘤内部了。这简直是个悖论。

那如果有一种药物可以帮助新生血管变成成熟的正常血管，然后再使用抗癌药物，会不会对癌症的治疗有效呢？麻省总医院 Rakesh K. Jain 博士的研究表明，这个方法确实有效 (8)。从理论上讲，这种疗法堵住了新生血管的缺口，有效地预防了癌细胞的转移；同时杀伤癌细胞的药物进入肿瘤也更畅通了。Zhang 博士在论文中写道，这个血管正常化（vessel normalization）虽然延缓了肿瘤的进展，但是这背后的调节机制，却鲜为人知。为了更好的理解这个悖论，zhang 博士和他的同事准备更仔细的研究肿瘤微环境。

「我们想给大家展示更加全面的肿瘤微环境图景，」Zhang 博士说，「肿瘤微环境里有肿瘤细胞以及其他类型利于肿瘤生长的细胞。科学家已经将这些细胞分为不同的细胞亚群，然后分别研究它们，我们认为要想更全面的认识肿瘤微环境，必须得把所有与之相关的细胞类型放在一起研究。这一次，我们就使用了这种研究方法，第一次将肿瘤血管和免疫系统联系起来了。」

Zhang 博士团队发现，辅助性 T（Th）细胞在血管正常化中起到关键作用。生物信息学分析显示，和血管正常化相关的基因表达与 T 细胞免疫激活信号通路有关联。然后他们在各种小鼠模型中验证这个结论。不出所料，血管正常化存在缺陷的小鼠，进入肿瘤的 T 细胞减少；抑制 Th 细胞活性，血管正常化受阻；使用免疫检查点阻断方法激活 Th 细胞，血管正常化能力变强。血管正常化与免疫系统之间的调节确实是互相的。

这表明，作为 T 细胞的一个亚型，Th 细胞在血管生成和免疫编程中有重要作用。甚至，Th 细胞有可能是抗血管生成治疗和免疫治疗的标志物和决定因素。

「抗血管生成治疗和免疫治疗现在都已经进入临床了，二者也都取得了不同程度的成功，」Zhang 博士说，「免疫治疗在难治性黑色素瘤和肺癌上表现不俗，然而，仍然有许多病人对这种疗法不敏感。同样地，从抑制血管疗法我们发现许多尝试并没有像预期那么成功，我们也不知道为什么。」

现在，这个研究表明，抗血管生成疗法和免疫疗法是可以相互影响的，Th 细胞是其中的关键因子，这或许可以在一定程度上解答研究人员的困惑。然而，Zhang 博士团队的研究并没有给医务人员提供切实可行的解决方案，他们只是为癌症研究人员提供了一个全新的视角和理论依据。如何利用好这两个疗法之间的关系治疗癌症，还需要研究人员深入的探索。

参考资料

【1】Tian L, Goldstein A, Wang H, Ching Lo H, Sun Kim I, et al. 2017. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature advance online publication

【2】Folkman J. 1971. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine 285:1182-6

【3】Chauhan VP, Stylianopoulos T, Martin JD, Popovic Z, Chen O, et al. 2012. Normalization of tumour blood vessels improves the delivery of nanomedicines in a size-dependent manner. Nat Nano 7:383-8

【4】Hobbs SK, Monsky WL, Yuan F, Roberts WG, Griffith L, et al. 1998. Regulation of transport pathways in tumor vessels: Role of tumor type and microenvironment. Proceedings of the National Academy of Sciences 95:4607-12

【5】Carmeliet P, Jain RK. 2011. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases. Nat Rev Drug Discov 10:417-27

【6】Ebos JML, Lee CR, Cruz-Munoz W, Bjarnason GA, Christensen JG, Kerbel RS. 2009. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15:232-9

【7】Pàez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, et al. 2009. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell 15:220-31

【8】Goel S, Wong AH-K, Jain RK. 2012. Vascular Normalization as a Therapeutic Strategy for Malignant and Nonmalignant Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2

【9】http://www.sciencemag.org/news/2003/12/and-runners

【10】https://www.bcm.edu/news/cancer/immune-system-blood-vessels-cancer