葛均波院士盘点 2016 年心血管领域不可错过的 10 项临床研究

HOPE-3研究：CVD中危人群应接受他汀和降压治疗吗？

ACC 2016公布的HOPE-3研究始于2007年，研究针对CVD中危人群，共纳入了来自21个国家228中心的12,705名患者。参与者被随机分配到四组：瑞舒伐他汀+坎地沙坦／氢氯噻嗪、瑞舒伐他汀+安慰剂、坎地沙坦／氢氯噻嗪+安慰剂、安慰剂+安慰剂。平均随访5.6年，第一主要复合终点为心血管相关死亡、非致死性心梗或非致死性卒中，第二主要复合终点在上述基础上增加了心衰、心脏骤停或血运重建。

降压治疗对心血管事件的影响分析显示，坎地沙坦／氢氯噻嗪与安慰剂组相比，第一主要复合终点发生率和第二主要复合终点均无显著差异。

降脂治疗对心血管事件的影响分析显示，瑞舒伐他汀与安慰剂组相比，第一和第二主要复合终点的发生率均显著降低，LDL-C水平降低26.5％。

降压联合降脂治疗对心血管事件的影响分析显示，与双安慰剂组相比，瑞舒伐他汀联合坎地沙坦／氢氯噻嗪组第一和第二主要复合终点发生率均显著降低，降脂联合降压联合治疗可使主要终点降低约30％。

HOPE-3研究显示，对于CVD中危人群，单纯降胆固醇治疗以及降胆固醇联合降压联合治疗可预防心血管事件，但对于那些血压没有升高的人群降压治疗未显示出获益，该研究提供了强化当前指南推荐的证据并将影响未来指南推荐，为他汀类药物用于一级预防提供了新的证据支持。

人种差异？亚洲人群高强度他汀降脂获益不明显

近年来，在动脉粥样硬化性心血管病的一级预防和二级预防领域，强化降胆固醇治疗理念占据主导地位，多国指南推荐将LDL-C＜1.8 mmol/L作为心血管高危与极高危患者的降胆固醇目标。但不少学者认为亚洲人群经过中等强度降胆固醇治疗即可达到改善预后的目的。

ESC 2016公布的日本HIJ-PROPER研究对此进行探索，该研究共纳入1734例接受冠状动脉造影且合并血脂异常（LDL-C≥2.6 mmol/L）的急性冠脉综合征患者，将其随机分为强化降胆固醇组（869例，接受匹伐他汀联合依折麦布治疗，LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L）和标准降胆固醇组（865例，应用匹伐他汀单药治疗，LDL-C目标值为2.3～2.6 mmol/L）。主要复合终点为总死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与因缺血事件接受血运重建。

研究结果显示经治疗后强化降胆固醇组与标准降胆固醇组患者LDL-C分别降低至1.75 mmol/L与2.26 mmol/L，两组患者主要复合终点事件发生率分别为32.8％与36.9％。对单个终点分析显示，两组间全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛与冠状动脉血运重建均无统计学显著性差异，两组间不良反应事件发生率也无显著性差异。

该研究与近期公布的IMPROVE-IT研究结果大相径庭，可能与HIJ-PROPER研究样本规模较小，随访期较短有关，但也提示不同地区患者降胆固醇治疗的低限可能有所不同，亚洲人群经过中等强度的降胆固醇治疗即已产生充分获益。同时我们应看到，该研究并不能成为否定胆固醇理论的依据，在一定范围内「the lower, the better」不仅适用于欧美人群，同样适用于亚洲人群。

谷甾醇是胆固醇吸收标志物之一，HIJ-PROPER研究结果显示胆固醇吸收水平高的患者通过联合应用匹伐他汀和依折麦布治疗高强度他汀降脂获益较大，但谷甾醇是否可作为血脂异常干预的新标记物来筛选出适合高强度他汀降脂治疗的患者尚有待更多论证。

大跌眼镜：他汀不能预防心脏手术后房颤（STICS研究）

2014年欧洲冠脉再血管化治疗指南推荐搭桥手术后应接受他汀治疗维持LDL-C＜70 mg/dl，2011年美国冠状动脉旁路移植指南及2015年美国冠状动脉旁路移植二级预防指南均强烈建议所有行搭桥手术的患者围术期接受他汀治疗，除非明确用药禁忌。

尽管他汀药物在心脏手术，特别是冠状动脉旁路移植术围术期的应用已成为业内共识，其降低心脏术后并发症的效益仍众说纷纭，且药物作用机制也尚未完全阐明。既往小规模临床研究显示，他汀类药物能够降低心脏术后房颤的发生，减少心肌损伤，改善左心室功能，保护肾功能，缩短重症监护和住院时间。

2016年NEJM发表的STICS研究却令我们大跌眼镜，让我们重新审视他汀药物的多效性作用。该研究共入选我国阜外医院1922例窦性心律无房颤史且拟择期接受心脏手术的患者，所有受试者均在术前8天开始服用瑞舒伐他汀（20 mg/d），在术后第5天停药。主要终点为术后房颤发生率和心肌损伤，次要终点为术后重症监护时间、心脑血管事件、左心室射血分数、肾功能、LDL-C以及NT-proBNP水平。

研究发现，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀确实可以显著降低LDL-C水平，但并没有降低术后肌钙蛋白水平和房颤的发生率，也没有缩短住院时间，相反还会增加肾功能损伤。STICS研究打破了国际上以往他汀治疗降低心脏术后多项并发症的传统观点，为现行的临床指南和诊疗常规提出了挑战并提供了全新的参考和借鉴，为进一步规范他汀药物围手术期治疗和后续研究开展起到重要推动作用。

新型口服抗凝药：利伐沙班突破房颤患者PCI术后抗栓抗凝困境

由于老龄化及多种危险因素叠加等原因，房颤和冠状动脉疾病同时存在的情况越来越常见，房颤患者在PCI术后，抗栓治疗需同时兼顾支架内血栓及缺血性卒中两种风险。传统三联抗栓治疗（华法林+DAPT）的出血风险令人担忧。

AHA 2016公布的PIONEER AF-PCI研究旨在为评估新型口服抗凝药利伐沙班与传统华法林抗凝相比在非瓣膜性AF合并PCI后患者的相对出血并发症风险的优势。该研究共纳入2124名既往ECG证实为阵发性、持续性或者永久性非瓣膜性房颤，并且进行过PCI手术的患者，随机分为利伐沙班15 mg qd＋P2Y12抑制剂，利伐沙班2.5 mg bid＋DAPT，VKA（INR 2.0～3.0）＋DAPT三组。

随访12个月，较于传统的三联治疗（VKA＋DAPT），利伐沙班15 mg/d＋P2Y12抑制剂组与利伐沙班2.5 mg bid＋DAPT组的临床显著出血率均显著下降，利伐沙班组全因死亡率或住院率亦显著下降，心血管相关死亡、心梗、卒中各组间无明显差异。

PIONEER AF-PCI研究表明接受支架植入的房颤患者，相较于传统的三联抗栓治疗（VKA＋DAPT），无论是利伐沙班15 mg qd＋P2Y12治疗1年，抑或是利伐沙班2.5 mgbid＋DAPT（1，6或12个月）都能显著降低临床出血事件、全因死亡率或住院率，且疗效相当。

该研究第一次表明NOAC在非瓣膜病性AF合并PCI患者中的优势，并可能在不久的将来影响非瓣膜性AF合并PCI患者的抗凝治疗，诞生新的标准治疗方案。

「冰火」之争：冷冻球囊消融治疗阵发性房颤可媲美传统射频消融

ACC 2016公布的FIRE and ICE研究是目前为止对比冷冻球囊消融和射频消融治疗阵发性房颤最大型的、多中心、前瞻性、随机对照研究，该研究随机纳入762例来自欧洲8个国家的药物难治性、症状性、阵发性房颤患者，随机分配至三维电解剖标测系统指导下的导管射频消融组（N=384）及透视下Arctic Front™冷冻球囊消融组（N=378），进行肺静脉隔离，评估射频消融与冷冻球囊消融的预后差异。

主要有效性终点为术后90天首次记录临床失败（房颤复发、发生房扑或房速、使用抗心律失常药物或反复消融）。安全性终点为死亡、心血管事件、或治疗相关的严重不良事件组成的复合终点。平均随访1.5年，冷冻球囊组和射频消融组有效性终点事件与安全性终点事件均无显著差异。

EUROPACE 2016公布了FIRE and ICE研究的二级结果，与传统射频消融组相比，冷冻球囊消融组患者全因住院减少21％，心血管相关住院事件减少34％，直流电复律减少50％，再消融事件减少33％，两组患者在房颤消融后生活质量分数都得到改善。

FIRE and ICE研究表明，冷冻球囊与射频消融治疗阵发性房颤有效性和安全性不相上下。与相对复杂的射频消融相比，冰冻球囊消融显得更加简单、设备更容易操作，这意味着更多患者能够接受房颤消融治疗，此外两种消融方式并发症发生率都较低，体现了近年来导管消融在安全性上有了大幅提升。
LEADER研究与SUSTAIN-6研究：新型降糖药物GLP-1受体激动剂的心血管获益令人瞩目ADA 2016公布的LEADER研究旨在评估GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的长期心血管安全性，共纳入9340例2型糖尿病患者，随机分为利拉鲁肽和安慰剂组，随访3.5～5年。

研究主要终点为包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中在内的主要不良心血管事件（MACE），次要终点包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建、不稳定型心绞痛或心衰住院和这些组成的复合终点以及全因死亡。

与安慰剂相比，利拉鲁肽组主要终点事件发生率显著降低，心血管死亡率显著降低，全因死亡率显著降低，但非致死性心肌梗死、非致死性卒中与因心衰住院发生率未能达到统计学差异。

EASD 2016公布的SUSTAIN-6研究旨在评估GLP-1受体激动剂索马鲁肽治疗对2型糖尿病患者心血管事件以及其他长期结局的影响，该研究采用安慰剂对照设计，共纳入3297例≥50岁的2型糖尿病患者，所有受试者均接受标准的降糖治疗，主要终点为首次发生主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。与安慰剂组相比，索马鲁肽组主要终点事件发生率显著降低。

LEADER研究和SUSTAIN-6研究均取得令人振奋的结果，其结果显示，与接受传统降糖药物治疗的患者相比，心血管高危的2型糖尿病患者接受GLP-1受体激动剂可有额外心血管获益。以二甲双胍、磺脲类等降糖药物为主要措施的传统的降糖治疗格局必将受到越来越大的挑战。其获益机制可能是综合性的，其中降糖作用、降压作用以及降体重作用均可能构成其心血管获益的重要因素。

EXCEL研究与NOBLE研究：持续的争论，无保护左主干病变PCI和CABG有效性比较无保护左主干病变一度被认为PCI的相对禁忌，但越来越多的循证医学证据表明，左主干病变，尤其是解剖相对比较低危的左主干病变PCI治疗已获得国内外指南推荐。然而，PCI和CABG两种血运重建方式的有效性比较问题一直持续存在。TCT 2016公布的两项关于左主干病变血运重建策略的大规模临床研究EXCEL和NOBLE得到了相左的结论。

EXCEL研究入选解剖中低危（SYNTAX积分≤32）的左主干病变患者（实际入选病例中，24％患者SYNTAX积分＞32），随机分为依维莫司洗脱支架PCI组（N=948）和CABG组（N=957）。结果发现，两组主要终点（术后3年全因死亡率、心肌梗死、卒中及和缺血驱动的再次血运重建复合终点）发生率相当，PCI组次要终点（术后30天围术期死亡、心肌梗死、卒中复合终点）发生率更低。

NOBLE研究入选1201例左主干病变患者，随机分为Biolimus洗脱支架PCI组（N=598）与CABG组（N=603）。结果发现，与CABG组相比，PCI组患者术后5年主要不良心脑血管事件、非手术相关性心肌梗死、再次冠状动脉重建发生风险明显更高，卒中发生率也有增加趋势。

两项研究在设计方面有诸多相似之处，结果不同可能与入选人群，支架选择等因素有关。这两项结论相左的研究表明，目前有关左主干病变患者的最佳血运重建策略尚无明确答案，PCI与CABG两种策略都将继续在左主干病变的治疗中发挥作用。

在PCI技术持续进展的今天，单纯探讨PCI与CABG孰优孰劣意义已十分有限，临床实践中可尊重患者意愿进行选择。新一代DES可进一步提高PCI疗效，缩小与CABG之间的距离，对于某些左主干病变患者，甚至可以超越CABG，成为血运重建首选方案。

新型支架的革新之路：LEADERS FREE研究2年结果

TCT 2016公布的LEADERS FREE研究入选2466例出血风险较高的PCI患者，将其随机分为BioFreedom新型无聚合物药物涂层支架（DCS）组（N=1239）和Gazelle BMS组（N=1227），两组患者均接受为期一个月的双抗治疗。

随访两年发现，与BMS相比，DCS在主要安全性终点（心原性死亡、心肌梗死或支架内血栓形成的复合终点）及主要疗效终点（临床驱动的靶病变血运重建）方面均更具优势。具体来说，与BMS相比，DCS可使上述两个终点的发生风险分别降低20％和46％，可减少冠状动脉血栓形成事件。但是，两组的大出血风险、全因死亡风险及心源性死亡风险无显著差异。

该研究表明，对于出血风险较高的PCI患者，基于缩短双联抗血小板治疗的考虑，将来新型无聚合物药物涂层支架或取代BMS成为此类人群的首选。