中国医学科学院阜外医院 高润霖

《门诊》：2013年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合颁布了《降低成人动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险之胆固醇治疗指南》。该指南发布后引起学界广泛讨论，同时也存在较大争议。在您看来，针对我国临床患者的实际应用方面，2013美国指南是否适用于中国患者，对于不同版本的指南应该怎样去区别、理解和参考？

高润霖院士： 2013年美国ACC/AHA指南推荐的主要内容有：（１）不再将ASCVD一级和二级预防设定低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值，用他汀治疗的强度取代LDL-C目标值；（２）指出以下四类可从他汀治疗中确切获益人群，推荐适宜强度的他汀治疗，A.确诊的ASCVD患者；B. LDL-C升高≥4.9 mmol/L的患者；C.年龄40～75岁、LDL-C为1.8～4.9 mmol/L的糖尿病患者；D.无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥7.5％的患者。（3）对上述最可能从他汀治疗获益的人群，极高危者推荐高强度他汀治疗，如推荐西方患者服用阿托伐他汀的剂量为80 mg。此外，2013 ACC/AHA指南使用了新的风险预测模型，涉及年龄、性别、种族、总胆固醇、TC和HDL-C水平、血压水平、降压治疗状态，以及目前吸烟和糖尿病状态等因素，首次纳入可同时预测心肌梗死和脑卒中发生的风险，用以估算患者未来十年发生ASCVD的风险，这样就大大的扩大了需要使用他汀的人群。

2013 ACC/AHA指南对我国血脂患者的临床管理当然有一定借鉴意义，但我国的学者普遍对其中的某些观点不太接受。以靶目标值为例，我国在2007年的成人血脂异常管理指南中设立了靶目标值，极高危的LDL-C目标值定在80 mg/dl，在设立靶目标值的前提下，我国患者的达标率仍旧非常低，如果取消靶目标值，临床医师将失去对于他汀类药物治疗的参考目标，这显然不利于他汀类药物的临床应用。由于遗传基因、生活习惯等因素，中国患者的整体人群ASCVD风险水平和平均胆固醇水平低于欧美，对于他汀的反应及耐受力也与西方患者不同，使用同等剂量他汀，中国患者的耐受性更差，比如我国瑞舒伐他汀的处方剂量最大为20 mg，在欧美国家获批准的40 mg的剂量在我国却未被批准。多项中国患者人群的临床试验证明，中等强度他汀往往已能使大多数中国患者LDL-C达标。所以，对ASCVD患者普遍使用高强度他汀类药物在中国缺乏证据，其安全性也有待证实。

强调中国人群的循证证据和中国人群特色，这是2016版中国成人血脂异常防治指南中修订工作的主要依据。对于没有新证据支持改动的推荐，我们将仍然坚持原指南的基本原则。从降脂达标、心血管获益以及安全性等多方面考虑，不推荐我国ASCVD患者普遍使用高强度他汀。

《门诊》：近两年，关于高等强度他汀在PCI围术期的研究，很多学者出于想要验证高等强度物他汀在PCI围术期的可能炎症反应带来的获益，有一定的期待，但是包括我国和韩国发表的相关研究，都得出阴性结果，并没有从中获益，请您解释一下PCI围术期应用下未获得阳性结果的原因，以及高强度他汀在围术期的治疗在中国是否可行？

高润霖院士： ARMYDA系列研究样本量均较小、随访时间短（30天），其研究主要的终点是替代指标，以心肌标志物升高为主。肌钙蛋白虽然是心肌损伤非常敏感的指标，但目前对于患者PCI后的肌钙蛋白升高多少倍才能诊断出心肌梗死，学界至今尚未取得统一意见。由于ARMYDA研究的数据多来自欧美人群，使用高强度他汀类药物究竟对患者硬终点有无影响，ARMYDA研究无法给出具体数值。鉴于人种的差异，非常有必要在亚洲人群中开展PCI术前强化他汀治疗的临床研究，以评估亚洲患者实施强化他汀治疗的疗效和安全性。于是，中国和韩国进行了两项研究，ALPACS[1]和ISCAP[2]研究。ALPACS研究是关于亚洲ACS患者PCI术前阿托伐他汀强化治疗对比常规治疗疗效的研究，其设计与ARMYDY研究完全相同，结果显示，ST段非抬高急性心肌梗死患者PCI前负荷应用80 mg阿托伐他汀，继之每日40mg，术后30天不良反应事件的发生率和围手术期心肌梗死的发生率均未减少。ISCAP对择期PCI强化他汀治疗的研究也未能进一步获益。

两项研究均未能重复出ARMYDA研究的结果。其中的原因很多，可能是筛选的患者在严重程度上偏轻，这样不易产生作用；也可能因为亚洲人群与欧美人群的他汀类药物代谢与疗效存在差异（他汀代谢基因）。比如AHA指南指出，他汀在亚洲人群中降LDL-C的幅度较欧美人群更大，药代动力学证据也提示，相同剂量的他汀在亚洲人群血浆中的浓度高于欧美人群。所以，在亚洲人群中，似乎低强度他汀也能发挥较大作用。另外，ARMYDA研究例数较少，也难下结论。

通过上述两项研究结果，至少可以说明，我国的PCI患者没有足够有说服力的证据支持常规使用高强度他汀的“序贯”治疗。急性冠脉综合征或PCI围术期患者的他汀治疗策略应个体化，比如对本身血脂很高的患者或糖尿病合并心梗的患者，或在中等剂量他汀治疗基础上发生ACS的患者，其危险程度非常高，可以考虑立即给予高强度他汀治疗或与依折麦布联合应用。总之，在制定治疗策略时，需要依据患者个人情况区别对待。但一般来说，我个人认为针对我国血脂异常人群没有必要普遍采用高强度他汀治疗。

《门诊》：对于一些特殊人群，如糖尿病人群、家族性高胆固醇血症人群（FH）等，和ACS PCI围手术期人群分别应当给予怎样的他汀治疗，您对此持怎样的观点？

高润霖院士： 个人认为上述特殊人群都属于他汀治疗获益的范畴。例如家族性高胆固醇血症，是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致早发冠心病，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。强化他汀治疗是必须的。

对于PCI围手术期人群，我国ACS患者就诊时LDL-C基线水平多在80～110 mg/dl，国外患者大致在130～160 mg/dl，本身中国患者平均胆固醇水平低于欧美，同时临床实践表明，大部分中国患者在服用他汀类药物后降脂效果较好，LDL-C可以降到70～80 mg/dl。根据国人及亚洲人群研究，对于PCI围手术期人群并不推荐“序贯”疗法。认为高强度他汀能够从降胆固醇外的抗炎方面带来获益并无证据。对于血脂特别高的特殊人群，可以给予强化他汀治疗。

《门诊》：关于他汀缓释剂型和速释剂型，这两者之间有何区别？缓释剂型在临床上应用，是否有意义？

高润霖院士： 氟伐他汀速释剂型本身半衰期比较短，降胆固醇作用弱，当变为缓释剂型后，其肝脏摄取可达94％，能充分与HMG-CoA还原酶结合，起到降胆固醇的作用；同时，进入血液中游离药量较少，只占6％。与速释剂型比较，缓释剂型他汀减少了系统暴露，避免直接剂量加倍带来不良反应的增加。以氟伐他汀80 mg缓释片为例，减少了50％系统暴露，进入血液的他汀量约为40 mg速释剂型的1／4，且多次给药后不产生药物蓄积。PRIMO[3]研究显示，缓释剂型对肌肉产生的副作用也相应减少，因此能在疗效与安全之间取得理想的平衡。

目前上市的他汀缓释剂型只有氟伐他汀一种，在理论上和临床实践中，都表现出较好的有效性和安全性，所以我认为氟代他汀缓释剂型在临床上还是有意义的。