一、肿瘤的遗传学基础

        肿瘤的遗传学基础是现代肿瘤研究的基石。早在 20 世纪初，科学家就发现，细胞的异常有丝分裂和恶性肿瘤有关。20 实际中叶，DNA 双螺旋结构的发现，明确了遗传物质的遗传机理，科学家进一步发现，在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。 随着研究的深入，有一个假设被越来越多的研究人员所接受：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。

        二、肿瘤免疫

        肿瘤的免疫逃脱及对应治疗在近年来成为免疫研究的热点。其实早在 1909 年，就有科学家提出，在癌细胞中，突变累积和改变的致癌模式使得免疫系统能够像清除炎症物质那样破坏癌细胞，免疫系统可以抑制肿瘤的发展。在药物研究中，直到 2010 年，针对晚期前列腺癌的树突状细胞疫苗 sipuleucel- T 成为首个通过美国食品药品管理局(FDA)审批的癌症疫苗。2011 年，抗 CTLA4 药物易普利姆玛通过美国食品药品管理局(FDA)的审批，成为晚期黑色素瘤的一种新的治疗方法，其作用得到进一步验证。这是癌症免疫治疗领域的一个开创性时刻。

        三、病毒与肿瘤

        病毒与癌症的关系，是曾经的肿瘤研究热点。1910 年，科学家 Peyton Rous 在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒 RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到 1966 年，在他 77 岁时，Rous 才因该研究获得了诺贝尔奖。1969 年，科学家 Robert Huebner 和 George Todaro 开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。现在看来，他们的观点并不完全正确，但是为癌症领域的其它发现带来了不少启示。

        四、激素与肿瘤

        激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，经历了一百年的时间。

        五、肿瘤干细胞

        肿瘤干细胞在今天仍然是研究的热点。1937 年，Uacob Furth 首次提到了 Cancer stem cells(CSC)，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。直到 1994 年，John Dick 及其同事分离并纯化出了 CSC。目前对实体瘤的研究使 CSC 的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的 CSC。目前，我们正在努力阐明 CSC 的调节机制。

        六、血管发生与肿瘤

        血管发生与肿瘤的关系，一直是研究热点。1939 年，Gordon Ide 和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现重量可能会产生一种血管生长刺激物质。1945 年，Glenn Algire 等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。在实际的应用中，直到 2004 年，美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。

        七、肿瘤抑制基因

        肿瘤抑制基因现在经常出现在各种文献中。20 世纪 70 年代和 80 年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。Savid Comings 在 1973 年提出了肿瘤中抑癌基因的假设。然而，十年以后技术才发展到分子水平，Webster Cavanee 等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因 RB 和 p53。今天我们知道，肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，但得到这个认识花费了几十年的时间。

        八、细胞凋亡与肿瘤

        细胞凋亡与肿瘤现在也是研究热点。1972 年 Johen Kerr、Andrew Wyllie 等发现了细胞调亡现象才开始对细胞死亡的特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自杀的程序性死亡。肿瘤抑制基因 p53 可以诱导调亡，这更进一步支持了调亡是限制肿瘤发生的一种机制。一系列发现表明诱导调亡失败会产生超常增生，然而进一步的突变就会导致明显的肿瘤形成。

        九、肿瘤微环境

        肿瘤微环境的研究在近年来变得越来越热。1975 年 Beatrice Mintz 和 Karl Illmensee 研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同时，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能不涉及突变。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。但是直到今天，这个领域还有很多问题没有搞清楚，还是不断有高水平文章发表。

        十、肿瘤表观遗传学

        1980 年代早期，肿瘤领域对于癌基因的突变与肿瘤相关感到迷惑。1982 年发现了 Rans 癌基因的突变使得它的生物学功能有了改变，但这存在很大的争议。在这种环境下，表观遗传学的改变在很多领域是被忽略的。1980 年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同时可以出现表观遗传学的改变，并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子在肿瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是这种甲基化可以被 DNA 甲基化酶抑制剂而重新去除。有些 DNA 甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。不管怎么样，DNA 甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。

        其实，除了这十大方向，肿瘤研究还有细胞周期和 DNA 损伤检查点、肿瘤遗传不稳定性的机制、肿瘤靶向治疗等重要领域，还有许许多多的问题亟待阐明。