吉林大学第一医院 杨洋 郑杨

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，也是21世纪的心血管流行病之一。2004年中国房颤流行病学调查[1]显示，中国30～85岁居民的房颤发病率为0.77％，校正年龄后为0.61％。房颤的发生与高血压、糖尿病、心力衰竭、高脂血症、外周血管病以及冠心病等疾病有着密切关系。血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而目前合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞发生的必要手段。对于房颤发生栓塞的高危特殊人群需要进行规范化的抗凝治疗。临床实践过程中，医师会面对各种纷繁复杂的房颤患者。2016年7月9日，第14届心房颤动国际论坛（CAFS）“心房颤动抗栓治疗@关注抗凝药物”专场由来自吉林大学第一医院的杨洋医师代替郑杨教授针对高龄、急性冠脉综合征、肾功能不全和脑卒中四类特殊房颤患者的抗凝治疗策略的选择进行了详细讲解。

一、高龄房颤患者抗凝方案

2012年，美国胸科医师学会（ACCP）第9版抗栓治疗和血栓形成预防循证临床实践指南[2]根据CHADS2评分对房颤患者发生卒中风险进行了危险分层。分为低危（CHADS2＝0）、中危（CHADS2＝1）、高危（CHADS2≥2）卒中风险。指南明确指出，高龄不伴有其他危险因素的情况下优选抗凝治疗策略。若采用华法林进行抗凝治疗要求INR必须在2.0～3.0。2013年， Circulation杂志发表的一篇文章[3]对房颤危险因素进行了详细划分。其中，高危因素包括既往卒中史、TIA、栓塞、风湿性二尖瓣狭窄；中危因素包括年龄≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35％、糖尿病；低危因素包括性别为女性、年龄在65～74岁、冠心病。若房颤患者高龄但不伴有其他危险因素，可选择阿司匹林或华法林进行抗栓治疗。若房颤患者高龄并伴有其他危险因素（＞1个中危因素），可采用华法林进行抗凝治疗（Ⅰ类，A级）。随着2014年及2015年EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南的颁布，对于高龄群体房颤的抗凝治疗方案更加细化[4]。

对于高龄非瓣膜性房颤（NVAF）患者，如果其存在TIA或缺血性卒中病史、高血压病、糖尿病、血管病变、心脏瓣膜病、心肌病、心脏外科手术、冠心病、心力衰竭等危险因素，如近期无不明原因出血及颅内出血，则应该规律口服抗凝药物治疗，但应注意及时检测凝血指标，避免大出血的发生。对于高龄NVAF患者，无TIA或缺血性卒中病史，或者其他危险因素，如近期无不明原因出血及颅内出血，也应服用抗凝药物治疗。对于有频繁跌倒发作和严重痴呆的高龄NVAF患者，则应谨慎使用抗凝药物，因其出血的风险可能大于预防卒中所带来的获益。可见，对于高龄NVAF患者，临床医师应综合分析其抗凝治疗的利弊，必要时及时调整抗凝药物的种类和剂量。

对于高龄NVAF患者，首次抗凝治疗应尽量选择用新型口服抗凝药物，如达比加群、阿哌沙班或利伐沙班等治疗，因为这些药物造成颅内出血的可能性相对较小。对于已经服用华法林治疗且并且稳定的患者，指南推荐临床医师考虑维持华法林治疗，且不要更换口服抗凝药物。对于接受华法林治疗的高危NVAF患者，治疗时应从较低剂量（如1.5～3.0mg/d）开始。初始剂量治疗INR不达标时，可按照1.0～1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直至其达到目标值2.0～3.0。如果患者需要抗凝药物治疗且有发生颅内出血的可能性，指南推荐使用达比加群、阿哌沙班或利伐沙班治疗。对于有可能出现胃肠道出血，但仍需要抗凝药物治疗的患者，指南推荐使用阿哌沙班。

二、房颤合并急性冠脉综合征（ACS）抗凝选择

2012年，心房颤动抗凝治疗中国专家共识[5]推荐可根据出血风险决定房颤合并ACS的患者三联（华法林＋阿司匹林＋氯吡格雷）抗栓治疗时间。若出血风险低且具有中至高危卒中风险，三联抗栓治疗至少3～6个月；若出血风险高且植入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若出血风险低且植入药物涂层支架，三联抗栓治疗6个月之后，采用华法林联合阿司匹林或氯吡格雷治疗至12个月，在12个月病情稳定后，单独应用华法林进行治疗。应用三联抗栓时应加强凝血功能检测，并将INR控制在2.0～2.5。2013年，ESC针对房颤患者的指南[6]推荐与2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识[5]大致相似。无论何种类型房颤患者，1个月内进行三联抗栓强化治疗是毋庸置疑的，12个月之后都需要应用单纯华法林进行抗凝治疗。唯一不同之处在于，根据患者出血风险进行不同支架类型的选择和根据不同出血风险分层，三联到二联抗凝治疗策略时间点选择的不同。2014年ESC/EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS联合共识：非瓣膜病房颤合并ACS和／或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗凝治疗管理指南[7]进一步强调房颤合并ACS至少须抗栓治疗12个月。HASBLED评分≥3的高出血风险人群，起始三联抗栓4周，之后二联抗栓（阿司匹林75～100 mg/d）治疗至12个月。另外，缺血事件复发或支架血栓低风险患者二联抗栓可作为起始三联抗栓的替代治疗。同时，指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗进行“四步走”。第一步，根据CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险。第二步，在卒中风险评估的基础上，根据HAS-BLED评分评估出血风险。第三步，评估患者临床情况，判断其是稳定型冠心病还是ACS。第四步，抗栓治疗策略的制定。

针对ACS患者12个月后病情稳定或本身为稳定型冠心病的抗凝治疗策略，2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识[5]推荐，稳定型冠心病患者仅应用华法林治疗；ACS患者12个月后若病情稳定，则参照稳定型冠心病患者治疗原则，即仅使用华法林抗凝治疗。ESC/EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS联合共识：非瓣膜病房颤合并ACS和／或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗凝治疗管理指南[7]推荐中强调，所有稳定型冠心病或ACS患者＞12个月治疗病情稳定后，应采用口服抗凝药（VKA或NOAC）进行抗栓治疗（Ⅰ类，B级）。对于左主干病变植入支架、近端分叉病变或心梗复发等特殊人群，可考虑在口服抗凝药的基础上加用单一抗血小板进行治疗（优先选择氯吡格雷75 mg/d）。相关文献明确指出，对于伴冠脉疾病的房颤人群，考虑唯一降低ACS死亡率的NOAC药物利伐沙班[8,9]。

三、房颤合并肾功能不全抗凝策略

针对房颤合并肾功能不全患者，首先应根据CHA2DS2-VASc评分进行抗凝策略的选择。对于CHA2DS2-VASc评分＝1分的患者，可不用抗凝剂或单纯采用阿司匹林进行抗栓；对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的终末期肾病或正在接受血液透析的房颤患者，推荐应用华法林进行口服抗凝治疗。同时，不推荐合并终末期肾病或血液透析房颤患者应用新型口服抗凝药。指南指出，应用新型口服抗凝剂抗凝治疗前需要评估患者肾功能情况，如临床病情变化仍需抗凝则需多次评价肾功能。根据肌酐清除率（CrCl）的不同指标，监测肾功能的频率有不同的指示。若CrCl＞60 ml/min，要求1年1次评价肾功能；若CrCl在30～60 ml/min，要求半年1次评价肾功能；若CrCl≤30 ml/min，要求3个月1次评价肾功能。因此，肾功能不全患者无论应用何种新型口服抗凝药物，均应定期进行肾功能监测。同时，2014年AHA/ACC/HRS房颤指南[10]明确指出，CHA2DS2-VASc评分≥2分的中重度肾功能障碍患者，应用新型口服抗凝药时应适当减量。CHA2DS2-VASc评分≥2分的终末期慢性肾病或CrCl＜15ml/min或血液透析的患者，推荐处方华法林进行口服抗凝（Ⅱa类，B级）。CHA2DS2-VASc评分≥2分的中重度CKD患者，需考虑减少直接凝血酶或Ⅹa因子抑制剂的剂量（Ⅱb类，C级）。2015年EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南[4]根据CrCl对NOAC的推荐剂量有了更加清晰的认识和解读。

四、房颤合并脑卒中药物选择

华法林（Ⅰ类，A级）和新型口服抗凝药包括达比加群、利伐沙班或阿哌沙班（Ⅰ类，B级）都在2014年AHA/ACC/HRS房颤指南[10]的推荐范围之内。2015年EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂临床实践指南[4]对于TIA或脑卒中后启用或重新启用抗凝治疗有了更加详尽的推荐方案。如果患者是缺血性脑卒中，若TIA发作，可在发病1 d之后启用抗凝治疗策略。如果是轻度脑卒中，可在3 d启动抗凝治疗方案。如果是中度的脑卒中，可以在第6 d排除颅内出血的可能性，在6 d之后启用抗凝治疗；而重度脑卒中，在第12d排除颅内出血的可能性，在12 d之后启用抗凝治疗。如果患者合并颅内出血，4～8周之后采用抗凝治疗。若患者不能进行抗凝治疗，需要考虑左心耳封堵策略。同时，对于高卒中风险、低出血风险的房颤人群，更加推荐使用达比加群（150mg）进行抗凝治疗。

五、小 结

对高龄患者进行抗凝治疗时，应个体化评价抗凝的风险效益比。此外，还应加强对患者的管理，如宣传教育、处理伴随疾病及谨慎合并用药等。针对合并ACS以及脑卒中房颤患者，需要根据患者具体情况制定抗凝方案。对于肾功能不全患者应根据定期监测的肾功能及时调整抗凝策略。脑卒中作为特殊人群的房颤是临床试验非主流人群，循证医学证据目前相对欠缺，抗凝治疗尚存在争议。对于房颤防治水平的进一步提升，临床医师依然任重而道远。在临床工作中，需要结合患者的栓塞和出血风险平衡获益和风险，进行个体化抗凝决策。